生物电子医学利用人体的电信号来改善疾病的诊断和治疗

生物电子医学利用人体的电信号来改善疾病的诊断和治疗。鉴于电子传感器、生物材料、物联网和低延迟计算领域的进步，生物电子技术在医学领域的应用潜力得到了巨大的扩展。

生物电子医学旨在解释、拦截和重定向体内的电信号，以改善疾病的诊断和治疗。这种方法是从心脏起搏器的发明开始的，但是现在已经扩展到耳蜗植入物、视网膜植入物、脊髓刺激器，甚至生物电子绷带等多种多样的设备。

这些仅仅是开始。一些生物电子研究人员认为，我们正在进入一个可能改变医学未来的发展时期。

图 | 有关生物电子医学的研究正在攀升（来源：CB Insights）

新型设备不仅带来了可以治疗普通药物和医疗手段无法解决的疾病的希望，而且还可以提供具备快速、精准靶向和可逆特性的药物替代品。

医疗技术和制药业巨头已经在认真地对待这项技术，随着临床支持逐渐增加，更多行业很可能继续跟进。

（来源：推特）

9 月 15 日马斯克发了一条推特，说：“智能手机、智能手表都是昨日科技，Neuralinks 才是未来。”脑机接口技术是什么？其背后的生物电子医学又是什么？我们分析了初创企业、研究人员和行业巨头如何通过新技术和创新来推动这一领域的发展；下面，我们将深入探讨生物电子医学的工作原理及行业机遇等等。

什么是生物电子医学？

生物电子医学利用人体的电信号来诊断和治疗疾病。

人体中的所有细胞都会产生电信号。它们创建的生物电路在发育、代谢、再生和生理功能中发挥着重要作用。

很多疾病与功能受损的生物电路有关，比如关节炎、肠易激综合症和糖尿病；损伤也会扰乱生物电信号的流动，这反过来又会导致慢性的系统性功能障碍。

图 | 生物电子医学有望诊断和治疗很多疾病（来源：CB Insights）

根据技术和应用，生物电子医学领域可分为七个核心部分：

电生理（EP）信号监控和分析：该领域包括收集和分析患者 EP 信号的硬件和软件，以帮助医疗保健提供者对疾病进行分类、诊断和监控，或者帮助研究人员更好地了解人体电生理。EP 信号是包含有关生理活动和疾病信息的生物电信号，可测量出中枢神经系统（CNS）、副交感神经系统（PNS）、心脏、肌肉和眼睛的电活动。

心律管理（CRM）：该领域指的是涉及治疗心律不齐（例如心动过缓、心动过速和心房颤动）以及其他与错误电信号相关的心脏病的设备。常见设备包括起搏器，除颤器和电生理介入工具。该类别不包括用于治疗与非心律失常相关的心血管疾病的设备。根据使用的方法，这些设备可能归类于 PNS 神经调节或神经肌肉刺激范畴（见下文）。

神经假体：该领域包括耳蜗植入物，视网膜植入物和其他神经接口。这些接口可以使患者恢复完全丧失或退化的功能。该类别还包括脑机接口（BMI）。

CNS 神经调节：该领域包含特殊的生物电子设备，可以控制大脑和脊髓调节生物过程，缓解症状和治疗特定疾病。

PNS 神经调节：该领域包含特殊的生物电子设备，可操纵 PNS 的不同部分以缓解症状和治疗疾病。常见的目标包括迷走神经，舌下神经，膈神经，三叉神经和胫神经。

神经肌肉刺激：神经肌肉刺激指的是使用电刺激来调节肌肉组织收缩力的设备，包括骨盆底，胃和咽部刺激器，以及基于功能性电刺激（FES）的康复设备。

生物电子组件：该领域包括电极，电线和导线，导电生物材料和电池等物品，可应用在多种生物电子医学产品中。

在哪寻找机会？

生物电子医学的最新发展，离不开分子医学、工程学、神经科学和计算机技术的融合，它是数十年间重要的科学发现、医学进步和技术发展的结晶。

但是，这个领域还有很多东西未被发现，许多投资者已经注意到了这一点。

2014 年，美国国立卫生研究院（NIH）启动了一项为期 7 年的研究计划，耗资 2.48 亿美元，以推进生物电子药物的研发，重点关注心脏病，哮喘和胃肠道疾病。一年后，美国国防高级研究计划局（DARPA）启动了 ElectRx 计划，耗资 7890 万美元，旨在利用 PNS 神经调节技术创造新的生物电子疗法。

此外，该领域的同行评议科研论文数量持续增加。2019 年，共有 200 多篇生物电子医学相关论文发表，这一数字有望在 2020 年超过 270 篇。

研究和媒体对神经调节的兴趣在 2016 年激增，随后便稳步增长。当时，制药巨头葛兰素史克 GSK 与谷歌母公司 Alphabet 旗下的 Verily 成立了 Galvani Bioelectronics 合资企业。这被视为是行业巨头开始认真对待生物电子医学（尤其是神经调节）的第一个有力迹象。

图 | 生物电子医学正受到大量关注（来源：CB Insights）

正在开发的生物电子设备，具备治疗普通医疗手段无法解决的疾病的潜力。在某些情况下，它们还可以提供近乎瞬时精确针对和可逆的治疗替代方案，而普通药物往往需要时间才能见效且不可逆。

生物电子药物的精确度及其易于调整的特点，可能会限制副作用的数量和程度。在某些情况下，甚至能完全排除药物需求。

研究人员正在探索这种技术在更广泛领域的应用潜力，包括神经病学、自身免疫性疾病、糖尿病、关节炎、高血压、疼痛治疗和癌症。

FDA 也愈发认识到它的突破性潜力。2015-2019 年间，FDA 每年在神经调节领域批准 1-2 个突破性设备。而 2020 年至今，已有 5 种不同的生物电子设备被授予了突破性设备称号。 

根据 CB Insights 的数据，随着更多生物电路被发现，新设备的开发以及适用范围的扩大，到 2029 年，生物电子医学市场预计将达到 600 亿美元，约为 2018 年规模的 10 倍。

生物电子医学市场的现状

初创融资正在上升

在过去的几年中，生物电子医学初创公司已经筹集了可观的资金。2015-2019 年间，这些创业公司在近 400 笔交易中筹集了近 40 亿美元。

今年初至 7 月，该领域的初创企业筹集的资金创下新记录，已经完成超过 60 笔交易，总金额超过 6 亿美元。预计 2020 年的年交易数量有望超过 100 笔，融资总额可能高达 14 亿美元。

图 | 生物电子医学初创企业融资趋势（来源：CB Insights）

行业仍处于早期阶段

虽然有一些企业的融资轮次比较靠后，但整个行业仍处于起步阶段。在过去十年中，早期融资一直占据年度交易量的 40-60％。

此外，由于技术相对较新，同时我们对生物电路的了解仍在发展，因此大多数初创公司仍处于临床前研发阶段。这一现象可能还会持续一段时间。

随着越来越多的公司从临床前发展到临床研发，从临床试验到商业化，后期融资的数量在未来几年可能会增加。

副交感神经系统调节吸引最多资金

副交感神经系统（PNS 神经）调节是生物电子医学中的“下一个前沿”。心律管理和中枢神经系统调节技术已经面世已久，但研究人员仍在探索 PNS 神经调节的潜在应用，包括通过舌下神经治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，或通过迷走神经治疗类风湿关节炎和慢性病。

近年来，有数家初创公司开始涉足这一领域的研究，他们正在探索各种方法，例如针对各种医疗条件的不同神经或生物电路。

图 | PNS 领域获得了最多的投资（来源：CB Insights）

早期行动者的成功迹象已经引起了投资者的极大兴趣。迄今为止，PNS 神经调节初创企业占融资总额的 26％，超过所有其他生物电子医学领域。

该领域获得最多投资的是专注研发 PNS 神经调节设备的 CVRx，目前总共募集 3.94 亿美元。其设备 BAROSTIM NEO 是世界上首个被批准用于治疗心力衰竭的神经调节设备，直接放在颈骨下方即可，无需与心脏直接连接，可以作为微创门诊手术进行。

行业巨头正在关注

自 2015 年以来，葛兰素史克（GSK）一直是该领域中最活跃的公司投资者，旗下拥有专注于生物电子医学的战略风投机构 Action Potential Venture Capital，以及开发生物电子产品的 Galvani Bioelectronics。

GSK 生物电子研发策略架构师 Moncef Slaoui 表示，“我们认为这可能是一个全新的行业。有点像 1800 年代，当时从事涂料生产的化学公司意识到他们可以利用自己的专业知识来开发药物。”

除 Galvani 之外，GSK 在过去 5 年中还投资了 7 家不同的生物电子医学初创公司，包括 PNS 神经调节公司 CVRx、SetPoint Medical 和 Cala Health。

但是 GSK 并非只专注于 PNS 神经调节。它还投资了 Presidio Medical 和 Saluda Medical，两家初创公司均专注于开发针对中枢神经系统的神经调节设备。

强生、默克、诺和诺德、辉瑞和诺华等其他制药巨头也在该领域进行了投资。

图 | 行业巨头正在积极关注突破性技术（来源：CB Insights）

医疗设备巨头也十分活跃，其投资理念涵盖战略性和探索性。

例如，美敦力（Medtronic）对 Saluda Medical 的投资具有很高的战略意义。该公司长期以来一直是脊髓刺激（SCS）技术的全球领导者，最新的研发方向是治疗慢性疼痛的闭环脊髓刺激（SCS）系统。

闭环系统是一种既能感应，又能干预的系统，可以不断监视人体的生物电子信号，并根据需要实时调整治疗策略。

目前为止，美国 FDA 尚未批准过任何 SCS 设备，但 Saluda Medical 研发的设备 Evoke 有望成为第一个。目前，该设备已获得欧洲合格认证，在 2019 年 12 月发表了关键研究的积极成果后，正在等待 FDA 的决定。

这家初创公司因此获得了美敦力的青睐，未来不排除被收购的可能。

随着新竞争对手进入市场，美敦力等医疗设备巨头正在寻找创新和突破性技术，以确保其市场份额。

生物电子医学的前景

下面我们将仔细研究生物电子医学的新兴应用场景。尽管早期案例看起来很有发展前景，但在生物电子学能够产生广泛的临床影响之前，生物研究、生物工程和计算科学方面首先要取得重大进展。

无创，精确的神经调节

直到最近，生物电子医学的应用还依赖于植入设备来直接刺激神经。但是，由于植入手术比较昂贵，复杂且具有风险，因此许多公司和团队正在探索非侵入式方法。 

GE Research 的生物电子医学团队正在探索一种新颖的超声技术，可以非常精确地刺激目标器官内的神经。

图 | GE 宣传图（来源：GE）

其研究团队在 2019 年发表了临床前研究，结果显示“对脾脏中的特定目标施加超声波，改变了可能导致关节炎和其他疾病的炎症标记。当靶向肝脏的特定部位时，还能调节血糖水平”。

GE 还在与 DARPA 进行另一项 290 万美元的科研项目，探索用于治疗糖尿病的技术。

为植入物供电

纳米技术的进步为具有复杂传感、驱动和信号处理功能的超小型生物电子设备铺平了道路，但电源尺寸仍然是一个挑战。

如果将大功率电源整合到植入物中，会限制其实用性，还可能导致并发症。即使使用小型节能电池也可能会出现问题，因为必须通过手术进行更换。

为了攻克这些挑战，工程师们正在探索将电源从外部转移到生物电子植入物上的方法。无线供电可以通过磁、辐射、光和声的方式实现，但很大程度上仅限于浅层植入物。例如 SetPoint Medical 的迷走神经刺激器（vagus nerve stimulator ），如下图。

图 | SetPoint Medical 可以无线充电的植入设备（来源：SetPoint）

对于植入体内更深层的设备，进行无线充电十分困难。换句话说，为了在身体的更多部位完成设备供电，这项技术仍需进一步完善。此外，超声波能量传递、从人体直接收集机械能，热能和生物电能也都是正在探索的方法。

优化神经接口

没有感应、记录和调制生物电信号的神经接口，生物电子医学是无法实现的，而电极是神经接口的重要组成部分。

现在的电极技术可能适用于一部分应用场景，但它们缺乏绘制复杂生物电路以及开发用于复杂条件下生物电子药物所需的可扩展性、耐用性和精度。薄膜电极开发商 NeuroOne 指出，现在的电极技术还是上世纪 60 年代以来的技术，不仅需要进行多次手术，还伴随着较高的制造成本。

研究人员正在探索通过设备和人体组织之间的机械、电子和生物交互作用来优化神经接口。

从机械的角度来看，目标是限制创伤和长期组织瘢痕的形成（这会降低信号质量），推动侵入性较小和植入更灵活的新技术。电子方面的考量包括优化电极的空间密度和波形来稳定电接口，而生物方面更多考虑的是减少炎症以及组织愈合的改善。

另外，材料科学的进步让柔软的电极的生产成为了可能。它们可以精确地瞄准细小的神经束，使用起来更容易，也更安全。

同时，微细加工技术正在加速多电极阵列（MEA）的发展。MEA 能够以单细胞分辨率记录、监测和刺激数百个神经元，同时减小电极尺寸和串扰的可能性。这使它们非常适合研究复杂的神经网络。

图 | Neuralink 展示植入了脑机接口芯片的猪（来源：Neuralink）

以今年 8 月底刚刚发布最新成果的 Neuralink 为例。这家由埃隆·马斯克（Elon Musk）创立的公司专注于脑机接口研究，最新设备 The Link 已经植入到猪的体内，可以收集大脑神经元的活动数据。未来有望用于瘫痪和失明等疾病的治疗。

另一家初创公司 Iota Bioscience 也开发了出名为“神经尘”（neural dust）的毫米级无线生物电子设备，由超声波供电，可以植入到体内的几乎任何地方，用于收集精确数据或直接刺激神经。 

系统级神经解码

以目前的技术水平，我们还谈不上已经理解了系统级神经电路。想要实现这一目标，就必须先了解神经代码，即神经系统的“语言”。

如果我们能够解释这些代码，就可以更早地诊断疾病，设计可实时监测和响应信号的治疗方法，甚至让瘫痪病人在控制假肢时降低延迟。

利用信号处理和机器学习领域的新方法，研究人员可以一次解密成百上千个神经元的神经活动，但是，要完全理解 CNS 和 PNS 中复杂的路径如何作为一个系统运作以及它们如何与器官和免疫系统交互，我们还有很长的路要走。

如果我们能集合下一代神经接口、先进的光学成像、计算神经科学和机器学习之大成，就有望加速系统级神经工程研究，并且有助于设计出更有效的生物电子设备。

图 | 神经模拟技术未来的发展趋势（来源：Semiconductor Research Corp.）

展望未来

尽管未解之谜还有很多，挑战也无处不在，但生物电子医学领域的最新发展使人们认识到未来几年可能会发生什么事情。

随着下一代神经接口变得更易于获得和应用，我们对人类神经系统的理解会进一步加深，机器学习模型也将变得更具操作性。而由此产生的精确靶向生物电子药物可能会彻底改变药物的使用方式，为传统治疗手段无能为力的患者提供新的诊断和治疗选择。