要怎么样弄清楚大脑内部是如何工作的？

 

让我们想象一台由 860 亿个交换机组成的计算机：其通用智能足以构建一个航天文明——但重量仅为1.2公斤，仅消耗20 瓦的功率，并且质地柔软，在移动时会像果冻一样摇晃。

是不是很不可思议的存在，别惊讶，你的脑袋里目前就有一个如此神奇的东西——大脑。这是生物进化的惊人成就，但是，没有人知道它是如何工作的。

那么，在无法观察大脑内处于运行中的微电路的情况下，要怎么样弄清楚大脑内部是如何工作的？

也正因如此，多年以来，人类大脑（甚至是老鼠的大脑和更简单的生物体）的许多操作细节仍然非常神秘，即使对最厉害的神经科学家来说也是如此。

人们通常认为对大脑的研究需要依赖科学的进展，但实际上，对大脑的科学研究本质是传感器技术应用的进步。每一项能够辅助大脑活动的新方法的发明，包括头皮电极、核磁共振成像和压入皮层表面的微芯片，都在帮助我们理解所有器官中最复杂、最人性化的那个——大脑。

大脑本质上是一个器官，加上其凝胶状的质地，让对它的探索尤为艰难。2010 年，比利时纳米电子研发机构Imec研究者与霍华德休斯医学研究所(HHMI) 的领先神经科学家会面，探讨如何使用先进的微电子技术来发明一种新的传感器。当时，两家研究机构的目标是：在少量脑组织中同时监听数千个神经元之间发生的电对话。

HHMI 的高级科学家Timothy D. Harris表示，需要在自由移动的动物体内的局部神经回路中记录每个神经元的运动。这意味着要建造一个足够长的数字探针，以到达这个器官的任意位置。同时，这个探针又要足够纤细，不会在进入过程中破坏脆弱的组织。探针还需要足够耐用，以便在数周甚至数月保持稳定，并可靠记录大脑通过复杂的信号引导的身体行为。

不同种类的神经探针如何从发射神经元中获取活动：犹他阵列的三个尖齿，每个尖齿上有一个电极 [左]，一个细长的钨丝电极 [中]，以及一个沿其长度有电极的 Neuropixels 柄 [方格图案，对]。图源：马萨诸塞州总医院

对于电气工程师来说，这些要求叠加在了一起，极难被满足。但是，一个由工程师、神经科学家和软件设计师组成的全球多学科团队经过十多年的研发终于实现了突破，他们通过创造一种新工具，尝试解决这个难题

比利时领先的独立纳米电子研发机构Imec的首席科学家Barun Dutta表示，这一工具让他看到了扩展先进半导体技术以服务于广泛的新生物医学和脑科学领域的机会。

科学家们将这一新的工具系统命名为 Neuropixels，因为它的功能类似于成像设备，只不过，它所获取的是电场而不是光子场。当前这一工具已经通过早期实验，帮助人们探索一些大脑持续很久的问题。，例如口渴和饥饿的产生，是什么调节了对生存至关重要的行为？我们的神经系统如何映射个人在物理环境中的位置？

未来，Neuropixels或许可以将神经科学推向新的阶段，并让一些与大脑相关的疾病治疗，例如癫痫和帕金森病等，成为可能。

去年已经发布的Neuropixels2.0 版系统比四年前生产的初始版本增加了大约一个数量级的传感器数量。它为未来的脑机接口铺平了道路，比如可以让瘫痪病人用接近正常对话的速度进行交流。目前，3.0 版本也进入了开发阶段。

如何将数千个微米大小的电极装进大脑？   要了解大脑回路是如何工作的，需要记录数百个神经元在活体动物中交换信息时的个体快速活动。颅骨上的外部电极没有足够的空间分辨率，功能性 MRI 技术缺乏记录快速变化信号所需的速度。窃听这些信号需要在它发生的细胞中进行：我们需要一种方法，将数千个微米大小的电极直接与大脑任何地方的垂直神经元柱接触。（幸运的是，神经科学家发现，当大脑区域处于活动状态时，相关信号会垂直和水平地通过该区域。）   这些功能目标推动研究组的设计朝着装有电子传感器的细长硅柄方向发展。然而，他们很快意识到面临着一个重大的材料问题：这项研究需要的设备是由Imec的CMOS工厂批量生产的，但是 CMOS 兼容的电子产品在高密度包装时是刚性的。

在一个头部平台上安装两个 Neuropixels 2.0 探针，该板位于头骨外，总共提供 8 个带有 10,240 个记录电极的小腿。图源IMEC   相比之下，大脑具有与希腊酸奶相同的弹性。试着在酸奶中加入几缕天使发意大利面，然后摇晃几下，你就会发现问题所在。如果意大利面太湿，它会在放入时弯曲或根本不会放入。太干了，它会破裂。我们如何打造既能保持笔直进入，又能在摇晃的大脑中足够弯曲的探针，从而在不损坏相邻脑细胞的情况下保持数月有效运作？   脑生物学专家建议研究组使用金或铂作为电极，使用 有机金属聚合物作为柄。但这些都不与先进的 CMOS 制造兼容。经过一些研究和大量工程设计，Imec研究者Silke Musa发明了一种氮化钛——一种极其坚韧的电陶瓷——与 CMOS 晶圆厂和动物大脑兼容。该材料也是多孔的，因此具有低阻抗；这种质量非常有助于让电流进入并清除信号，而不会加热附近的细胞、产生噪音和破坏数据。   由于大量的材料科学研究和从 微机电系统(MEMS) 中借鉴的一些技术，我们现在能够控制在硅柄和氮化钛电极的沉积和蚀刻过程中产生的内应力，从而使探针长柄始终如一：尽管只有 23 微米 (µm) 厚，但出来时几乎完全笔直。每个探头由四个平行的长柄组成，每个柄上都镶嵌有 1,280 个电极。探针长度为 1 厘米，足以到达小鼠大脑中的任何位置。2021 年发表的小鼠研究表明，随着啮齿动物的生活，Neuropixels 2.0 设备可以连续六个月从相同的神经元收集数据。   在这样的长期研究中，CMOS 兼容的探头和脑组织之间软硬度上的差别则带来了另一个主要问题：当探针不可避免地相对于移动的大脑发生位置移动时，如何跟踪单个神经元。神经元大小为 20 至 100 µm；每个方形像素（我们称之为电极）的宽度为 15 µm，小到可以记录单个神经元的孤立活动。但是经过六个月的推挤活动，整个探针可以在大脑内移动多达 500 µm。在此期间，任何特定的像素都可能会看到几个神经元来来去去。

今天最常见的神经记录设备是犹他阵列[上图，左]，它的每个尖头都有一个电极。相比之下，Neuropixels 探针 [右上图] 在其每个长柄上都有数百个电极。扫描电子显微镜 [下] 拍摄的图像放大了几个 Neuropixels 柄的尖端。 图源：马萨诸塞州总医院/IMEC/NATURE NEUROSCIENCE   每个长柄上的 1,280 个电极可单独寻址，四个平行的柄提供了有效的 2D 读数，这与 CMOS 相机图像非常相似，也是 Neuropixels 名称的灵感来源。这种相似性让研究组意识到，神经元相对于像素移动的问题直接类似于图像稳定。就像用摇晃的相机拍摄的对象一样，大脑中的神经元在它们的电行为上是相关的。我们能够采用多年前开发的用于修复相机抖动的知识和算法来解决大脑的探头抖动问题。激活稳定软件后，现在能够在神经回路穿过四个长柄中的任何一个或全部时应用自动校正。   2.0 版将头部平台（位于颅骨外部、控制植入探针并输出数字数据的电路板）缩小到缩略图大小。单个探头和底座现在可以支持两个探头，每个探头延伸四个柄，总共 10,240 个记录电极。由快速增长的 Neuropixels 研究人员用户群编写的控制软件和应用程序允许同时对 768 个不同神经元的放电活动进行 30 千赫兹的实时采样，这些神经元可以从探针接触的数千个神经元中随意选择。这种高采样率是 CMOS 成像芯片通常记录的每秒 60 帧的 500 倍，会产生大量数据，但这些设备还不能捕获每个接触的神经元的活动。   在短短四年内，“大脑相机”的像素密度几乎翻了一番，我们可以同时记录的像素数量翻了一番，总像素数增加了十倍以上，同时将外部电子设备的尺寸缩小了一半。这种类似于摩尔定律的进步速度在很大程度上是由使用商业规模的 CMOS 和 MEMS 制造工艺推动的，我们看到它还在继续。   下一代设计 Neuropixels 3.0 已经在开发中，并有望在 2025 年左右发布，并保持四年翻新的节奏。在 3.0 中，我们预计像素数将再次飞跃，以允许窃听大约 50,000 到 100,000 个神经元。目前，研究组的目标还包括增加探头并将输出带宽增加三倍或四倍，同时将底座缩小两倍。       商业规模的 CMOS 制造工艺推动大脑探索的持续进展

自 2017 年以来，这一系统的使用率猛增。全球 650 多个实验室的研究人员现在使用 Neuropixels 设备，一个 蓬勃发展的开源社区正在为他们创建应用程序。如雨后春笋般涌现的项目也令人着迷：例如，西雅图的艾伦脑科学研究所最近使用 Neuropixels创建了一个包含100,000 多个参与视觉感知的神经元的活动数据库，而斯坦福大学的一个小组使用这些设备可以绘制出小鼠大脑 34 个不同部位的 口渴感是如何表现的。   目前，研究组已经开始制造长达 5 厘米的更长探针，并确定了通往 15 厘米探针的路径——大到足以到达人类大脑的中心。Neuropixels 在人体中的 首次试验取得了成功，很快这些设备将用于更好地定位植入式刺激器，以 10 微米的精度平息帕金森病引起的震颤。不久后，这些设备还可以帮助确定哪些区域导致癫痫患者大脑中的癫痫发作，以便通过矫正手术去掉有问题的部分。

第一个 Neuropixels 设备 [上] 有一个带有 966 个电极的柄。Neuropixels 2.0 [下] 有四个小腿，每个小腿有 1,280 个电极。两个探头可以安装在一个探头上。图源：IMEC   从软件到硬件的电子、模数接口已经出现了很长时间。但没有人想到，神经科学和微电子工程的进步让我们终于有了一个工具，可以开始对大脑的奇迹进行逆向工程。     

审核编辑 ：李倩