微流体用于实施新药的个性化安全测试

硅和玻璃器件的制造

玻璃和硅微流控芯片是通过采用一些著名的微机电系统（MEMS）和半导体技术制造的。光刻或电子束光刻、薄膜沉积、干湿蚀刻、晶圆键合和激光加工等工艺通常用于制造像 Sensera， Inc. 这样的微晶圆厂代工厂的微流体器件。

起始材料是硅或玻璃晶圆，通常厚度为675μm，直径为150mm。晶圆也有直径为100、200、300甚至450毫米和不同厚度的产品。

在基材上开始任何工艺之前，必须去除典型的污染物（原理图中的步骤1）：划线或切割产生的灰尘（通过我们的激光划线最小化），环境颗粒（通过我们良好的洁净室实践和对颗粒计数的严格SPC控制最小化），先前光刻中的任何光刻胶残留物（通过执行氧等离子灰化最小化），细菌（通过良好的去离子水系统最小化）或任何溶剂， 水或有机残留物。

然后，为了在清洁的基板上定义所需的设计或图案，我们使用光刻工艺，这基本上是将几何形状从光掩模转移到选定的基板。该过程本身可以追溯到1796年，当时它是一种使用墨水，金属板和纸张的印刷方法。如今，光刻技术使用光辐射将掩模或设计成像到玻璃或硅晶圆上，使用光刻胶层。

在施加附着力促进剂层后，将晶片旋涂一层薄薄的光刻胶（2），即光敏聚合物。层的厚度取决于所选光刻胶的粘度和旋转速度（通常在 1000 到 4000 RPM 之间，持续 30-70 秒）。在此过程中可以获得 1 至 60 μm 的厚度，并将根据需要解析的最小特征尺寸进行选择。光刻胶层经过预烘（3）以蒸发涂层溶剂并在旋涂后使光刻胶致密。在热板中烘烤抗蚀剂通常更快、更可控，并且不会像对流烤箱烘烤那样捕获溶剂。在正反抗性和负性抗蚀剂的预烘烤过程中，抗蚀剂的厚度通常会减少25%。减少预烘烤可提高开发速度。

涂层基板在掩模对准器中通过包含所需图案的光掩模暴露在紫外光（4）下。对于简单的接触、接近和投影系统，光掩模的尺寸和比例与印刷的晶圆图案相同，即复制率为1：1。步进器是能够改变复制率的投影系统，从而允许在掩模上显示更大尺寸的图案。此过程更坚固，可以掩盖缺陷，并且对准更精确。我们在 Sensera 有两种选择，掩模对准器和步进器。根据所选择的光刻胶，即负或正，曝光的光刻胶交联或溶解在显影液中。曝光后烘烤 （5） 有助于改善图案的定义。

在未曝光或暴露区域的显影（6）之后，晶圆上用光刻胶定义的最终图案充当蚀刻的掩模。后烘或硬烘（7）去除任何残留的涂料溶剂或显影剂痕迹。这消除了后续真空加工中的溶剂爆裂效应，但会给光刻胶带来一些应力，有时甚至是收缩。此外，烘烤后更长或更热会使抗蚀剂去除变得更加困难。此步骤必须控制，并且仅根据需要添加。

进行湿法或干法蚀刻（8），通过蚀刻（或去除）未受掩模保护的材料，将图案从掩模转移到硅或玻璃基板。这是一个不可逆的过程，将在基板上创建设计图案的2D复制品。特征深度由蚀刻时间控制，并始终测量。当需要深层特征时，应使用更具选择性的掩模，例如金属或二氧化硅。

蚀刻后，去除掩模（9）。简单的溶剂通常足以去除非后烘烤的光刻胶，而用O2（灰化）等离子刻蚀更好地去除任何残留的聚合物碎片。通过将蚀刻的基板粘合到另一个基板上，可以关闭通道。根据要粘合的材料（即玻璃、硅或聚合物）、温度要求等因素，可以使用不同的粘合工艺。

对于不同的特定设计，工艺可能会有很大差异。可以在基板中进行多个光刻和蚀刻步骤或粘合过程，以获得多个深度和层。还可以调整工艺参数以更改某些器件属性，例如某些波段的表面粗糙度、疏水性或光学透明度。例如，当设备中需要更高的表面积时，更高的表面粗糙度可能是有益的。然而，同样的参数对于细胞可能因粗糙度而损坏的特定应用可能是有害的。

在Sensera的开发中，蛇形微通道的蚀刻深度高达800μm。可以生产关键尺寸低至 1 um 的特征，其纵横比高达 1：30。例如，Sensera目前为具有非常具有挑战性的尺寸和缺陷公差的器官芯片器件制造微柱模具，即直径为7±0.7μm，高度为50±7μm，并且在蚀刻区域的任何地方都没有大于30μm的缺陷，并且在蚀刻区域的1 mm²截面内不超过5个小于30 um的缺陷， 分别。考虑到芯片的大尺寸（即 45 mm²），这些公差非常严格。实施非常严格的质量体系并精确控制照片CD和蚀刻均匀性使我们不断交付这些产品（De Jesus，2018）。

此外，Sensera在硅与玻璃的阳极键合、硅与聚合物的键合以及相同材料的熔融键合等方面表现出了丰富的专业知识，从而实现了新的细胞生物学创新。

微流体应用

器官芯片设备

器官芯片是微流控细胞培养装置，它提供了一个体外实验平台，通过模拟器官的功能来模拟器官，而无需在人类或动物身上进行实验。它们用于快速跟踪药物开发，旨在减少动物试验，并用于实施新药的个性化安全测试。

它们可以准确监测药物效率。这些设备还可以应用于疾病建模和精准个人医疗。心脏，肺，肾脏，肝脏，大脑和皮肤是已经使用微流体装置复制的器官，无论是它们自己（单个器官芯片）还是与一个或多个其他器官（多器官芯片）结合（Ronaldson-Bouchard和Vunjak-Novakovic）。

护理点和芯片实验室设备

这些设备使用微通道与装满试剂的腔室或孔耦合，以检测和测量用于诊断目的的特定生物标志物。它们还可用于核酸样本、DNA 和 RNA 以及蛋白质的快速灵敏研究。这些设备中产生的电场导致蛋白质，DNA和RNA沿着分离通道迁移，随后由检测器测量。

细胞培养设备

这些用于细胞生物学研究。它们促进对受控环境中细胞（如癌细胞和干细胞）生理和病理变化的理解。它们有可能提高体外模型在癌症研究中的生理相关性（TMR，2018）。

液滴微流控装置

这些是通道几何形状和/或静电力与液体相互作用以产生或操纵液滴的装置。然后，液滴可以具有允许局部反应的特定特性，同时防止化合物扩散到液滴外。

审核编辑：郭婷