集成激光标签与传感的光子带隙光纤微流激光传感器

 01   导读

光学传感器被广泛用于获取生物分子的浓度、结构和分布信息等，为疾病筛查、诊断和治疗提供先进手段。特别是在传染病和流行病的大规模筛查中，传感器的读数结果应与生物样本相关联，以避免样本混淆，确保可靠和可追溯的检测结果。为了唯一地识别每个生物样本并保护病患隐私，需要有大编码容量的标签。因此，一个具有标签功能的光学传感器对于生物标志物的高灵敏检测以及样品和测试结果的唯一识别是至关重要的。

近日，电子科技大学和南洋理工大学的合作研究团队提出一种光子带隙光纤（Photonic bandgap fiber, PBG fiber）微流激光传感器，并利用其双波段输出实现了激光标签和生物标志物传感的双功能集成。

利用短波段（Band II）谐振峰波长的随机性对其进行编码，并结合光纤轴向的长度优势进行空间域的复用，实现了一个具有较大编码容量（>28500）的二维激光标签。利用长波段（Band I）的周期性谐振峰，实现了微量白蛋白（Microalbumin, mAlb）的免疫比浊传感，并实现了0.06 ng/mL的检测极限。研究成果可为推广疾病筛查项目提供一种集成的技术选择。

02  研究背景

光微流激光器将谐振微结构和液体增益材料整合在微流通道中，得益于谐振腔的光反馈和激光的放大作用，腔内分析物的细微变化可以被分辨出来，转化为激光信号，从而可以实现对生物分子、细胞、和组织等的高灵敏分析。此外，利用激光的窄线宽特性可以通过对波长、偏振等参数进行编码实现光子标签，用于单细胞示踪，防伪标记等。然而，目前的激光编码光子标签在提取传感信号方面仍具有挑战，因为光子标签要求激光特征参数在反复访问中保持一致，而传感则要求激光特征参数随着分析物的变化而有规律地变化。

我们提出了一种光子带隙（PBG）光纤微流激光传感器，以实现集成的标签和生物标志物传感功能（图1a和b）。我们发现PBG光纤可支持两种不同的谐振机制，形成独特的双波段激光发射，允许两种功能相互独立，同时保持高度集成。

图1  PBG光纤微流激光传感器概念图。a. 用于生成二维激光标签的PBG光纤微流激光传感器；b. 用作免疫传感器的PBG光纤微流激光传感器。

图源：Laser & Photonics Reviews（2023） https://doi.org/10.1002/lpor.202200834 (Fig.1）  

03   创新研究

3.1 原理

空芯PBG光纤可以作为微流通道储存液体增益介质，同时光纤内壁的PBG反射结构作为微腔，为激光发射提供光学反馈。我们首次发现PBG光纤可支持双波段微流激光发射，如图2a所示，激光光谱随泵浦能量密度增加的变化。当泵浦能量密度达到阈值时，在Band I出现周期性的激光纵模。

通过自由光谱范围（FSR）计算得到的理论腔长接近于PBG结构的内径，这一结果表明，Band I中的周期性谐振峰来自于PBG结构。当泵浦能量密度继续增加，在Band II出现随机谐振峰，通过对比实验和光谱统计分析，Band II来源于PBG反射结构和包层中的气孔界面形成的多个FP腔之间的游标效应和光反馈效应。我们观察到，在固定的光纤位置，Band II的光谱是稳定的，但在不同的轴向位置却随机变化（图2b），这是二维激光标签唯一性的关键。



图2  PBG光纤微流激光传感器的激光特性。a. 不同泵浦能量强度下的发射光谱。低泵浦能量密度下的长波激光用于传感（Band I），高泵浦能量密度下的短波激光用于标签（Band II）。b. Band II在PBG光纤50个不同位置的发射光谱（上）。Band II在PBG光纤同一位置的50个发射光谱（下）。c. PBG光纤截面和布拉格反射结构电镜图 

3.2 二维激光标签

将Band II的光谱区域划分为50个区间，通过将每个区间的谐振峰强度与预定义的阈值进行比较来赋予此区间数码"0"或"1"（图3a），PBG光纤在一个扫描点产生的光谱可以编码为一个一维标签。沿光纤轴向扫描泵浦激光，一维标签被扩展为二维激光标签。如图3b所示，用一段7.5 mm的光纤得到一个50×50比特的二维激光标签，且比特数还可以通过增加扫描点的数量进一步扩展。引入归一化的汉明距离（HD）来评估光纤上不同扫描点之间光谱的相关性（图3c）和同一个标签多次访问的重复性。

统计结果显示，50个不同扫描点的光谱编码结果之间的HD分布采用高斯曲线拟合，对50个不同扫描点的光谱编码结果之间的HD分布进行高斯拟合，统计结果显示，平均值为0.497，方差为0.0057。平均值接近理想值0.5，体现出扫描点之间的光谱随机性。通过增加扫描点的数量和调节染料的种类和浓度，可以实现标签编码容量的进一步扩展（>28500）。

 

图3 二维激光标签编码原理。a.一个Band II光谱的编码方式。b.沿光纤轴向扫描得到的二维激光标签。c. b中50个扫描点之间的HD距离矩阵。

3.3 生物标志物mAlb的激光免疫传感

采用同样的PBG光纤微流激光，在Band I检测尿液中的微量白蛋白（mAlb）。尿液中出现高水平的mAlb称为蛋白尿，是糖尿病肾病的重要预后标志物，也是原发性高血压、系统性血管损伤、和缺血性心脏病的独立预测标志物。如图4a所示，基于激光的生物传感是通过将分析物置于激光腔内，使分析物与谐振光相互作用并引起激光输出的变化来实现的。

在该工作中，由分析物引起的腔内损耗的微小变化可以通过激光过程放大，通过监测激光强度的下降，可以灵敏地检测mAlb的浓度。图4b中绘制了mAlb检测的标定曲线，动态范围从0.06 ng/mL到6 ng/mL。传统的筛查工具，如试纸，只能超过提供200 ng/mL的定性检测，相比之下，检测性能足以满足大规模筛查项目的需求。

   

图4 mAlb检测的免疫比浊法示意图。a.PBG光纤微流激光的免疫比浊法传感机制。b.生物标志物mAlb的激光免疫传感标定曲线。

 04   应用与展望

该工作展示了一种具有双波段发射的PBG光纤微流激光传感器，集成了大容量激光标签和生物标志物传感功能。PBG光纤微流激光传感器可以进一步用于疾病筛查，如图5所示，二维激光标签被用作区分样本的唯一标识符，也是收集和分发用户信息和测试结果以及生物传感器的纽带。由于标签是唯一的、不可克隆的，用户的个人信息和医疗隐私可以得到很好的保护。该工作为大规模疾病筛查项目提供了高效的检测技术。



图5 PBG光纤微流激光在疾病筛查项目中的应用前景。a PBG光纤被用作免疫传感器和连结检测结果和用户的独特标签。b 采用PBG光纤微流激光的疾病筛查方案示意图。

审核编辑：刘清