生物分子传感器研究进展

基于身体的生物分子传感系统，包括可穿戴、可植入和消费电子用传感器，可以进行全面的健康相关监测。长期以来，葡萄糖传感器一直主导着可穿戴生物分析应用，并可以实现葡萄糖的连续检测。然而，目前，利用可穿装置对其他生物标志物的连续检测还无法实现。

近日，加拿大多伦多大学（University of Toronto）Edward H. Sargent & Shana O. Kelley等研究人员，在Nature Reviews Bioengineering期刊上发表题为“Biomolecular sensors for advanced physiological monitoring”的综述文章，讨论了生物分子传感器信号放大（包括克服德拜和质量传输限制的技术），以及提高选择性（如人工亲和识别元件的集成）的方法，并重点介绍了可以实现连续实时检测的无试剂传感方法。

该综述总结了新兴的生物分子传感器，解决了两个主要挑战。第一个挑战是将传感器从基于实验室的分析转变为基于身体的系统，以开发可穿戴、可植入或消费电子用生物分子传感器。第二个挑战是将生物分子传感器扩展到葡萄糖检测之外，以实现适用于范围更广的相关生理标记物的实用和商业检测装置。为了克服这些挑战，需要比以往任何时候都更灵敏、更具体并且更适合连续监测的生物分子传感方法。在这里，作者重点介绍了许多有望促进新型传感装置开发的前沿战略。

图1 生物分子传感器发展的时间表  

信号放大策略

对新分析物的灵敏度、特异性和适应性是生物分子分析的主要挑战。因此，相关研究已经开发了许多放大策略以实现更低的检测限（LOD）和更高的灵敏度。这些策略可以在传感器开发的任何级别实施，以帮助实现实用的生理监测。

图2 放大生物分子相互作用的策略

提高选择性的策略

将选择性检测生物学相关分子的生物识别元件纳入分子传感方法可以提高选择性。蛋白质、DNA和合成替代品可用作特定分析物的识别元件。虽然酶由于其高特异性和通过高催化转换自然信号放大而成为理想的识别元件，但大多数生物分子靶标没有特定的酶催化剂，因此需要替代识别方法。强大的亲和力识别元件诱导与其目标的高度特异性关联相互作用是开发基于身体的生物分子传感器所必需的。

这些识别元件应该能够承受天然生物流体中高浓度干扰物的存在，在日常使用期间保持稳定，并具有捕捉生物标志物水平生理相关变化的分辨率和动态能力。因此，作者讨论了亲和识别元素的现状，探索了克服非特异性结合和生物污染的策略，并分析了各种识别元素在体内实时监测中的相容性。

图3 生物分子传感器识别元件的选择

连续实时监测

连续监测具有挑战性，尤其是对于表现出缓慢解离动力学的高亲和力识别元素；然而，有几种解决方案可以克服这些限制。具有快速结合动力学的受体是连续监测的理想选择，因为它可以与周围的液体快速平衡。然而，随着这些快速动力学越来越接近实时监测，这种时间分辨率通常是以传感器LOD为代价的。因此，采用此类识别元件的生物分子传感器还必须使用高度敏感的转导机制来补偿灵敏度损失。此外，需要一个适当的流体采样系统来提供生物流体在传感器上的有效和快速传输，以确保可重现、及时和准确的信号，以及可忽略不计的样品污染和残留。

实时监测也可以通过每次测量后识别元件的再生来实现。识别元件的再生可以使用化学、热或电化学方法。化学再生方法依赖于通过应用酸、碱或其他溶剂来改变表面和流体特性。然而，这些方法会损害生物受体，并且与基于身体的生物分子分析不兼容。热再生方法对于基于身体的传感更为可行，它依赖于使用小型加热元件的局部变暖，并且特别有希望用于基于核酸的受体。最后，电化学再生方法采用电脉冲或其他波形来操纵亲和力相互作用，而不会有损坏受体的风险。

基于电化学适体的传感器

基于电化学适体（E-AB）的传感器允许对小分子和蛋白质进行无试剂、无标记检测。E-AB传感器使用电极结合的适体和末端氧化还原报告基因来识别和结合分析物。分析物检测是通过目标诱导的氧化还原报告基因和电极表面之间的接近度变化来实现的，这会改变接收到的法拉第电流。E-AB传感器已经过优化，可以为其分子相互作用建立详细的理论框架，并使其能够在体内系统中实施。此外，E-AB传感器在连续体内测量时具有出色的时间分辨率。同时，E-AB分子探针可以整合到植入式装置中，以提供无创连续监测。

图4 无试剂生物分子分析策略

生物体液因素

生物分子的分析可以通过评估各种体液来进行。理想情况下，包含多种分析物在内的生物体液应采用非侵入式收集或取样方法。此外，生物体液采样应该与日常生活兼容，这样传感器就可以在不需要用户操作的情况下获取读数。

图5 影响基于身体的传感系统的生物体液因素

总体而言，基于身体的生物分子传感器的发展需要灵活和生物相容的电子材料，这些材料可以与软生物组织无缝对接，并可以使用廉价、方便和易于扩展的方法制造。导电水凝胶和激光雕刻石墨烯等材料可用作传感平台。此外，塑料和有机材料具有成本效益、灵活性和潜在的生物降解性，因此可用作衬底材料。在室温下流动的液体金属也为软电子学的发展带来了巨大的希望。此外，能够获取生化或生物机械能量的材料、存储能量的材料以及能够实现多传感器通信的材料很可能在基于身体的平台的发展中被证明是至关重要的。

另外，基于身体的传感系统还将推进传感应用，例如在个性化医疗保健中，通过访问实时的、患者特定的生物分子数据来提供量身定制的诊断、干预和管理计划。使用这项技术，有可能识别针对不同疾病的有效药物，监测和优化药物剂量，并检测疾病的早期迹象。

此外，身体传感器可以通过新陈代谢和营养状况提供预防性信息，例如，改善患者健康和避免疾病。同时，基于身体的传感系统在开发先进的闭环系统方面也显示出希望，例如，能够监测和输送胰岛素的人造胰腺装置，可用于糖尿病管理。除了糖尿病，这些闭环系统还可以治疗与生物分子缺陷相关的各种健康状况。可以预见，下一代生物分子传感器旨在通过使用先进的基于身体的系统来检测复杂生物环境中的各种分析物，从而促进生物分子分析。

审核编辑：刘清