综述：无机离子敏感成像探针及其在生物医学领域的应用

生物体中的无机离子是不可或缺的物质，在生命过程中发挥着重要作用。越来越多的研究表明，离子平衡的破坏与健康问题密切相关，多数疾病的发生发展过程都伴随着无机离子紊乱，从而在疾病部位形成了具有离子差异性的微环境。因此，在体内评估离子水平并监测其动态变化对于疾病早期的精准诊疗、探索疾病发生发展机制尤为重要。
近期，上海交通大学凌代舜教授与浙江大学李方园教授课题组从成像原理的角度介绍了离子敏感探针的构建，评述了其在生物医学领域的应用进展并进行了未来展望。相关成果以“Inorganicion-sensitive imaging probes for biomedical applications”为题发表在国际化学权威杂志Chemical Communications上。  离子敏感荧光成像探针

荧光成像具有成像速度快、灵敏度高等优点。自1962年钙离子荧光探针问世以来，凭借其灵活可调的化学结构，离子响应型荧光探针家族不断发展，荧光成像技术也被广泛应用于离子检测。作者根据离子与探针的相互作用情况，从三个方面介绍了离子敏感荧光成像探针的构建和作用原理，包括离子诱导化学键断裂、选择性的离子配位作用、离子诱导的构象转变（图1）。

图1 离子敏感荧光成像探针构建策略（来源：Chem. Commun.）  

离子敏感磁共振成像探针

荧光成像在活体成像中存在组织穿透深度有限、自发荧光干扰、空间分辨率低等缺点，对于深部组织成像需要辅以光纤等设备，具有侵入性。相比之下，磁共振成像能够实现非侵袭性、无穿透深度限制的离子检测，在活体离子成像方面具有更广阔的应用前景。但目前离子敏感磁共振成像探针的构建还处于发展起步阶段。在离子作用下，离子敏感磁共振探针成像相关参数发生改变，如水合数、质子滞留时间、旋转时间、饱和磁化强度等，进而引起成像信号的变化。作者分别介绍了离子响应T1信号变化、离子响应T2信号变化和离子响应T1-T2信号动态转变的磁共振成像探针的构建及作用原理（图2）。

图2 离子敏感磁共振成像探针的构建策略（来源：Chem. Commun.）  

离子敏感探针在生物医学领域的应用

尽管各种各样的离子敏感成像探针被研发出来，但能够应用于活体的探针仍相对较少。在文章中，作者重点介绍了近年来离子敏感探针在活体成像和疾病诊疗中的应用案例。

肿瘤微环境表现出多种离子稳态失衡的特点（如氢离子、钾离子、锌离子、铜离子、铁离子）。利用这些特征，构建肿瘤微环境响应型离子敏感探针，能够实现肿瘤的早期诊断、良恶性鉴别以及对肿瘤治疗过程的监测等（图3）。

图3 氢离子/钾离子敏感探针在肿瘤诊断中的应用（来源：Chem. Commun.）  

离子稳态失衡同样是多种神经系统疾病的标志物之一。例如：铜离子易与Aβ蛋白结合，诱导Aβ聚集，促进阿尔茨海默症的发展；钾离子浓度改变直接影响细胞膜电位的变化，伴随癫痫的发生过程；钙离子紊乱会引起神经细胞死亡，是诊断缺血性脑卒中的标志物之一。针对神经系统疾病离子微环境特点，构建离子敏感成像探针能够实现相关疾病的早期诊断和分期分级（图4）。

图4 钾离子/钙离子敏感探针在神经系统疾病诊断中的应用（来源：Chem. Commun.）  

除了恶性肿瘤、神经系统疾病之外，其他疾病的进展过程也会伴随离子水平的动态变化，如糖尿病、细菌感染等。目前离子敏感探针已在疾病诊断方面取得了一些研究进展，进一步研发高性能的离子敏感探针有望系统全面的认识疾病离子微环境，促进离子水平的疾病诊疗，在未来具有广阔的发展空间。

综上所述，生物体无机离子的浓度变化具有重要的生理和病理意义，尽管目前已发展出各种类型的离子敏感成像探针，但是能够在活体实时动态监测目标离子变化的技术仍然有限。为了更深入地探索离子紊乱与疾病发生发展的关系，为疾病诊疗提供新方法，离子敏感成像探针需要进一步发展：（1）生物体中离子浓度波动的范围通常较小，且离子微环境复杂，精确控制离子敏感成像探针的响应浓度范围和响应动力学，提高其响应灵敏度和特异性对于探针的活体应用至关重要；（2）磁共振成像具有无组织穿透深度限制、软组织分辨率高等优势，适合于活体离子水平的实时动态监测，当前亟需发展适用于不同离子检测的离子敏感磁共振成像探针；（3）量化生物体内的离子波动情况有助于揭示离子变化与疾病发生发展的关系，需要进一步开发新型离子成像技术，以实现对生物体内离子水平的定量分析。

总之，设计与制备对疾病微环境目标离子具有高特异性和高灵敏度的离子敏感成像探针，发展离子水平疾病诊疗新策略，有望成为实现疾病早期诊断和破解疾病发病机制的关键突破，是重大挑战和机遇。

论文链接： https://doi.org/10.1039/d3cc00418j    

审核编辑 ：李倩