基于具有程序化功能的核壳结构微针阵列贴片设计

经典的伤口愈合过程主要由四个阶段组成，即止血、炎症、增殖和重塑，其中免疫微环境的调节是以顺序方式促进伤口愈合进展的关键因素。然而，免疫调节功能障碍的伤口愈合受损可能导致慢性伤口的产生，这些伤口通常停滞在炎症阶段。而早期持续的炎症反应与真皮附属物的缺陷直接相关，常常会导致皮肤功能缺陷以及疤痕的形成。因此，临床上迫切需要在不同的修复阶段对伤口微环境进行特定的调节，尤其是对慢性伤口来说。

鉴于此，浙江大学顾臻教授/张宇琪研究员和Shenqiang Wang等人设计了一种具有程序化功能的核壳结构微针阵列贴片（PF-MNs），可根据不同的愈合阶段动态调节伤口免疫微环境。具体而言，PF-MNs通过在激光照射下产生活性氧（ROS），在伤口愈合早期对抗耐多药细菌生物膜。随后，ROS敏感的MN外壳逐渐降解，暴露出MN核心成分，从而中和各种炎症因子，促进从炎症到增殖的相变。此外，释放的维替泊芬可通过阻断成纤维细胞中Engrailed-1（En1）的激活来抑制瘢痕形成。实验表明，PF-MNs在急性和慢性伤口的小鼠模型中均可促进无瘢痕伤口修复，并在兔耳模型中抑制增生性疤痕的形成。相关工作以“Scarless wound healing programmed by core-shell microneedles”为题发表在Nature Communications期刊上。

如图1所示，在这项研究中，研究人员所描述的核壳结构MN贴片，可以程序化的方式调节炎症、增殖和重塑阶段。为了实现这一系列功能，研究人员利用ROS可降解的聚乙烯醇（VP@PVA外壳）作为PF-MN的外壳层，其中还负载有治疗剂维替泊芬（VP），用于细菌抑制和伤口重塑；而由交联肝素（cHP内核）作为内核组分，可发挥免疫调节作用。

图1 具有程序化功能的核壳结构微针阵列贴片，用于无疤痕伤口愈合

将该微针贴片应用于伤口后，MNs有效地破坏了细菌生物膜，然后嵌入的VP在激光照射下可产生ROS，以根除抗生素都无法彻底相除的细菌。随后，随着炎症阶段的发展，MN外壳在氧化应激下逐渐降解，导致负载的VP释放。释放的VP是Yes相关蛋白（YAP）的抑制剂，可以进一步阻断成纤维细胞中Engrailed-1（En1）的激活，以促进无瘢痕皮肤再生。同时，暴露的cHP核心通过结合和中和各种炎症因子来启动免疫微环境的调节，诱导巨噬细胞从M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型分化，促进从炎症向增殖的相变。此外，免疫微环境的调节还促进了血管生成和细胞外基质沉积，最终导致无瘢痕再生。根据这一设计，在急性伤口和糖尿病小鼠模型以及兔耳疤痕模型上，无瘢痕伤口愈合过程都得到了有效加速。

图2 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的糖尿病小鼠体内创面愈合效果  

图3 具有程序化功能的核壳结构微针阵列贴片对兔耳瘢痕形成的抑制和对增生性瘢痕的缓解作用
        责任编辑：彭菁