虹科案例 | 太赫兹技术用于医学成像研究

 

太赫兹波作为一种频率范围在0.1-10THz（波长范围30um-3mm）间的电磁辐射波。其波谱段位于毫米波和红外光之间。在很长的一段时间里，由于缺少良好的光源和检测器，太赫兹的研究进展缓慢，一度被称作“太赫兹间隙”。然而近十几年来，随着光子学技术和材料科学技术的发展，太赫兹波技术得到了突破性的进展，也逐渐应用到生物医学领域当中，尤其在医学成像的应用方面获得了巨大的进展。图1 太赫兹波位于微波与红外之间太赫兹波具有许多优点，让它在生物医学成像领域有着广阔的应用前景。首先，由于大量生物分子的转动和振动跃迁能级位于太赫兹频段，并且表现出强烈的吸收和色散，使得具有“指纹”特性的物质便于鉴别。其次，太赫兹的光子能量很低(1 THz 为 4.1 meV)，没有像 X 射线一样的电离性质，对生物组织不会造成明显的电离危害。最后，太赫兹波对许多非金属、非极性材料具有较强的穿透能力，能够查看到物质内部的损伤、缺陷等情况。目前，国内外有众多科研小组利用太赫兹成像设备对各类生物组织做了相关研究，探究了太赫兹技术在医学领域的应用潜力。

离体组织成像

太赫兹在医学研究中可以对离体组织进行成像。离体组织的太赫兹成像相较而言会更容易，因为可以对其进行预处理去除水分，比如冷冻、干燥、切片或脱水来减少水的影响，从而实现更高的成像对比度。

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牙齿
 

牙齿是人体内含水量较少的组织，经过研究发现太赫兹波能够有效检测龋齿。传统的龋齿检测一般直接观察目标颜色、透明度等信息，以至于很难发现早期的龋齿，太赫兹成像有利于早期龋齿的发现与治疗。例如，2003 年，剑桥大学的 David 等使用太赫兹脉冲成像系统成功构造了牙齿组织的三维图像，并且可以准确直接地测量牙釉质厚度。图2 实验牙齿样本及其太赫兹成像：（a）人类牙齿的结构，（b）牙齿样本的图片，（c）MATLAB获得的密度分布，代表牙齿的3D成像，以及（d）太赫兹图像清楚地显示了牙齿的每个部分

此外，近年，由Yadav博士领导的一组科学家代表构建了一个太赫兹参数成像（TPI）系统，以研究二维和三维不同的牙齿样本，如图所示。他们发现太赫兹成像可用于提供有关牙釉质、牙本质和泵腔的有价值的诊断信息，这种方法可用于早期识别牙齿疾病和牙齿结构中的缺陷，而不会有使用依赖X射线的技术的风险。

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眼角膜

太赫兹成像技术还可以应用于眼科领域。加州大学洛杉矶分校的 Bennett 等通过分辨率为 1.2 mm 的太赫兹反射成像系统在 0.2、0.4、0.6、0.8 和 1太赫兹频率处对离体猪角膜组织的水分流失过程进行了监测，实验发现太赫兹波的反射率与水含量浓度呈近似线性关系，且斜率随频率的增加单调递减，该实验结果有助于判断角膜是否病变的临床诊断。图3 (a) 体外含水角膜的光学图像和太赫兹图像；(b) 体外猪角膜图像，含水量分别为(左上至右下)：84.74%、78.64%、75.27%、70.25%和 66.06%

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皮肤组织

罗马大学借助虹科 TeraSchottky 亚太赫兹源搭建了一套用于皮肤病学研究的太赫兹成像仪，采用 600GHz 的太赫兹波段，对预制的正常皮肤样品与异常皮肤样品做了成像研究。结合机器学习，成功将正常皮肤样品与异常皮肤样品的太赫兹信号区分开，为皮肤病学提供了一种基于太赫兹技术的新型无损检测手段。

图4 系统基于虹科 600GHz 的太赫兹源搭建的成像系统，以及对正常皮肤样品与异常皮肤样品的太赫兹图像

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癌细胞
 

由于癌症细胞结构相对于正常细胞会发生变化，太赫兹波能够有效检测出离体组织中的癌症细胞。2015 年，Rong 等利用太赫兹数字全息技术对健康和癌变的冷冻肝脏切片进行了成像，该系统的分辨率为158 μm。由太赫兹全息图像(图 5)可以明显看到肝细胞的纤维化，也就是即将产生肝硬化的迹象，说明通过太赫兹医学成像能够进行早期的癌症诊断，并达到及时治疗的目的。图 5 (a) 人体肝癌组织的光学照片；(b) 经过处理的太赫兹全息图阿肯色大学的 Tyler 等则使用分辨率为 50 μm的太赫兹反射成像系统在 0.1 THz~4 THz 范围内对脱水的乳腺癌细胞进行了成像实验，发现太赫兹成像可以成功区分正常的乳腺组织与癌变组织(图 6)。研究还在太赫兹脉冲成像系统上比较了太赫兹反射与透射成像模式，结果显示组织黏附、厚度偏差等引起的相位变化对组织特性的计算影响较小，相比之下，反射成像显示出更高的成像分辨率和灵敏度，并且能够显示不同密度癌细胞之间的对比。图 6 浸润导管癌的(a) 病理图像；(b) 太赫兹时域图像；(c) 1.5 THz 频域图像；(d) 2.0 THz 频域图像

活体组织成像

基于异常组织和正常组织在水分含量和组织结构上可能存在差异，太赫兹波能够通过成像方式进行分辨。例如，癌变或其他病变组织由于血管增多或水肿会导致组织含水量较高，太赫兹波能够将活体或新鲜组织中的癌症组织区分开来。但是大多生物组织都存在于水环境或含有水的环境中，太赫兹波在透射过程中会不断衰减，导致其很难穿透一定厚度的生物样品，所以相关研究存在一定限制。

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乳腺肿瘤

通过太赫兹脉冲成像系统在 0.15 THz~2.0 THz 频率范围内进行成像，太赫兹检测肿瘤边缘的可行性也在新鲜切离的乳房组织中得到了检验，研究结果表明，太赫兹脉冲成像可以应用于乳腺肿瘤的术前和术中定位，能够最大限度地保护正常组织不被切除。如下图所示，新鲜切除乳腺肿瘤体外太赫兹脉冲成像结果。

图8 (a)，(b) 通过两种不同的太赫兹波形处理方法计算的太赫兹图像；(c) 组织的病理学检查图像同样，太赫兹图像中观察到的对比度的来源主要与异常组织中水分含量的增加有关。波尔多大学的Quentin 等人还在 0.3 THz∼0.6 THz 频段用分辨率为1 mm 的太赫兹反射成像系统对新鲜的乳腺肿瘤进行了成像实验，结果表明这个频段的太赫兹波也能够较好地区分组织，为在这个波段的太赫兹近场成像打下基础。

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脑胶质瘤

太赫兹对术中恶性脑肿瘤的诊断同样取得了显著的进展。韩国首尔延世大学的 Oh 等人通过分辨率为250 μm 的太赫兹反射成像系统在 0.3 THz~1.3 THz 频段对新鲜的大鼠全脑组织(正常大脑与脑胶质瘤)进行成像，并与 MRI 结果进行比较(图 9)，发现二者吻合度较好，肿瘤区域的反射强度均大于正常组织。其次，研究还发现太赫兹成像还对大脑的灰质区与白质区有较好的区分，能够用于研究大脑的定性结构。图 9 小鼠脑(脑胶质瘤)的光学、MR 以及太赫兹图像2016 年，该课题组通过该系统对新鲜小鼠和人体的脑胶质瘤组织样本，以及活体小鼠进行了成像，证明太赫兹反射成像对脑组织肿瘤的边缘的识别和描绘具有较高的灵敏度，从而能够在手术中划定肿瘤边界，进行全切除手术。

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口腔肿瘤

针对太赫兹波在活体组织中穿透深度有限的问题，研究人员提出了一些改进方法。例如，由于太赫兹波被冰吸收的速率大大低于液态水，快速冷冻样品既可以保持细胞和组织的完整结构，也能增加太赫兹波的穿透深度。

图 10 口腔样本的(a) 光学图像；(b) -20 ℃太赫兹成像和(c) 室温太赫兹成像；(d) 病理学图像(组织学图像中癌区以蓝色圈标记)

2013 年普林斯顿大学的 Sim小组通过太赫兹反射成像系统在 0.2 THz~1.2 THz 范围对口腔肿瘤进行了成像，该系统的分辨率为 0.25 mm。通过在-20 ℃下冷冻组织成像以消除新鲜组织血液中水分的影响，实验结果表明，冷冻组织的口腔癌和正常粘膜之间太赫兹频谱的差异比室温太赫兹成像更大，说明冷冻组织的太赫兹成像在区分癌变组织和周围组织方面具有更高的敏感性。

小结

太赫兹成像具有的无损性以及大量生物分子在太赫兹频段的指纹特性使其具有许多传统成像方式所不具备的特殊优势，能够准确识别生物组织结构，并有可能在如肿瘤切除等手术中实现实时监测。目前已在离体组织和部分浅表活体组织成像中得到应用。

对于离体组织研究，虽然太赫兹能够对离体的生物组织进行有效诊断，但这些处理的手段的缺点是显而易见的，首先不适用于活体成像研究，存在很大的局限性；其次脱水和冷冻等手段可能会改变组织的生物结构，不利于精确诊断。针对活体组织，主要存在的水分会对太赫兹波产生强烈的吸收，影响成像对比度，导致太赫兹成像在活体内的应用受到限制。

图11 近场太赫兹成像示意图

在后续的研究中，一方面可以同通过太赫兹近场成像系统提高系统的成像分辨率，实现对更小生物组织的成像研究；另一方面，需要进一步发掘更高效、稳定且生物安全性高的太赫兹成像造影剂，有望促进太赫兹医学成像的快速发展和临床应用。

参考文献：【1】严芷瑶、黄婉霞、黄青青、邹逸、朱礼国、施奇武. 太赫兹医学成像研究进展[J]. 光电工程, 2020, 47(5):11.【2】Nagendra Paradad Yadava, et al. Diagnosis of dental problem by using terahertz technology[J]. Journal of Electronic Science and Technology, 2021, 19(3), 100082【3】Alfonso Alessandro Tanga et al. Terahertz scattering microscopy for dermatology diagnostics. 2021 J. Phys. Photonics, 3, 034007

虹科太赫兹方案

虹科提供多波段、高功率的太赫兹源，以及高分辨率的太赫兹实时成像系统，可用于生物医学领域的成像研究。

虹科TeraCascade 2000 太赫兹源

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基于量子级联激光（QCL）技术的高频高功率多波段太赫兹源。可集成多达6个QCL芯片，频率分布于2-5THz。输出功率可达毫瓦量级，能够穿透各种生物组织。集成的QCL驱动器可提供即时的电子控制以快速切换工作频率。配置全新设计的半永久真空系统，结合斯特林冷却机实现低温环境，无需额外提供制冷剂。紧凑设计，即插即用，可便利集成于实验室的太赫兹成像系统中，提供高强度的太赫兹发射波。

虹科TeraCascade 100 太赫兹源

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基于量子级联激光（QCL）技术的高频太赫兹源。单频率连续波输出，功率达百微瓦，采用液氮制冷，是具有成本效益的QCL源，可实现相关太赫兹光谱与成像研究。

虹科TeraSchottky 亚太赫兹源

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基于肖特基二极管倍频器原理的亚太赫兹源（＜1THz）。基频为75GHz，施加倍频器可拓展至150, 300和600Hz。输出功率高达百毫瓦，在穿透力上具有明显优势。高可调谐性，具有＞ 12 %的可调频宽，满足多种应用的需求。高度集成，即插即用，可远程操控。已用于对皮肤组织细胞的太赫兹成像研究。