基于墨水直写3D打印技术的多功能微针贴片，用于个性化透皮给药

在电子信息时代，远程医疗的蓬勃发展有效缓解了基础医疗资源分布不均衡以及医疗需求日益增长等问题，具有颠覆性的意义。新冠疫情的爆发强调了远程医疗服务在自然灾害和紧急公共事件中不可替代的重要角色。借助嵌入在各类可穿戴设备中的传感装置，远在千里之外的医生可以实时、连续地获得患者的生理信号和数据，掌握病情，开出电子处方。
  目前，给药系统是远程医疗领域中发展最为薄弱的环节。药品在大型制药公司被集中量产并通过缓慢且昂贵的运输链送到患者手中，极大地降低了远程医疗的效率。增材制造，通常被称为3D打印，在生产药品领域具有诸多优势，可以灵活自由地设计药品组成和形状，快速按需生产加工，并且最大限度地降低材料浪费。3D打印以层堆积的方式可以生产个性化的片剂和组织支架，获得定制的药品组成和释放规律。FDA已经通过了3D打印生产的药品（Spritam），表明3D打印在药物生产领域的实际应用潜力。3D打印可以实现药品的去中心化制造，推动社区药房的建设，并有望从根本上改变医疗方式。

尽管3D打印技术在药品制造领域有了一定的发展，但主要集中在口服片剂的生产。口服片剂存在目标靶向性差、胃肠道滞留时间短和生物利用度低等问题。相比之下，经皮给药规避了上述弊端，尤其是微针具有无痛、微创的优势，并且其操作简单，适合未经专业训练的患者自助治疗。在诸多材料中，具有生物亲和性的聚合物是制备微针的安全、理想材料，不必担心皮肤破裂造成的免疫问题。聚合物微针通常依赖于模板制备，具有高昂的加工成本和人力成本，量产受到限制。而且模板制备也极大地限制了微针结构的灵活调整。3D打印提供了制备微针的一种新思路，摆脱了预制模板的限制。但是微针通常具有跨尺度的结构特征，整体尺寸呈现亚毫米级，针尖仅仅几个微米。高精度的针尖需要高精度的打印机以缓慢的速度加工获得，严重影响了微针的加工效率和实际应用。此外，光聚合机制也限制了聚合物微针的材料选择，降低了3D打印的材料多样性。针对上述问题，也有研究采用提拉成型技术加工微针，但是这些方法都需要借助外力，诸如电场、磁场、温度梯度等，在微针固化成型前来维持微针的形状。液滴气流技术虽然不需要在聚合物中加入额外的添加剂，但是并不适合多功能微针的集成制备。因此，微针的加工技术亟待突破来实现微针在个性化经皮给药的应用潜力。

针对上述问题，南京大学孔德圣教授、宁兴海教授和王晓亮副教授提出一种多材料直写3D打印方法以实现按需制备集成微针贴片。在多种聚合物溶液中加入纳米二氧化硅颗粒来获得具有屈服应力行为的复合墨水。该墨水配方具有良好的材料多样性，适用于水溶性、可降解以及不可降解等多种聚合物体系。不同于传统的层堆积的加工方式，该工作采用可控的挤出、提拉成型的技术得到定制的高精度微针。借助两步法挤出方法可以获得具有牺牲层的双层微针，从而实现可靠的微针皮肤扎入效率。根据病情可以设计制备个性化多功能微针贴片，获得优异的协同治疗效果并最大限度降低副作用。借助多材料直写3D打印制备集成微针贴片为自助经皮给药提供了一个丰富的、经济的平台。这种按需配药方式有望弥补远程医疗发展中的缺口。

该研究以“Multifunctional Microneedle Patches via Direct Ink Drawing of Nanocomposite Inks for Personalized Transdermal Drug Delivery”为题发表在ACS Nano期刊上。南京大学现代工程与应用科学学院博士后李妍妍和陈柯戎为共同第一作者，孔德圣教授、宁兴海教授和王晓亮副教授为共同通讯作者。

基于墨水直写3D打印技术制备集成式微针贴片

将聚合物溶液、纳米二氧化硅颗粒和有效活性成分均匀混合得到复合物墨水并灌注到注射器中。配备常用挤出针头的注射器连接着气动控制系统并装载在电动三轴平台上。通过挤出、提拉成型的技术可以轻松获得高精度的聚合物微针（视频1）。打印得到的微针在真空干燥固化前不需要借助任何外力就可以保持形状。使用300 μm内径的针头可以提拉产生5 μm直径的高精度针尖，而标准的直写式工艺产生的细丝直径和挤出针头内径相当。该研究使用的直写式加工工艺克服了这一结构限制并且在精度上显著提高了大约两个数量级。可独立寻址的针头可以直接实现在任意指定位置打印微针。此外，该研究可以设计微针贴片的密度和尺寸来满足实际应用的需求。

这项加工工艺具有高度的灵活性和可扩展性，适用于水溶性聚合物、可降解聚合物和不可降解聚合物等多种材料体系，可以根据应用场景自由选择合适的微针材料。该研究提供了借助多材料打印机制备集成贴片的过程（视频2），展示了一个先进的多功能治疗平台的应用潜力。

图1 直接制备微针的3D打印平台和多功能聚合物微针的贴片级集成

利用墨水直写3D打印技术制备定制微针

为了揭示微针成型的机制，研究人员对墨水直写3D打印过程进行了更加细致的研究。采用卧式高帧率显微相机可以捕捉到微针成型过程中的关键步骤。当针头贴近基底达到预定的高度后，在气压的推动下纳米复合物墨水被挤出并粘在基底上，随后针头向上提拉带动墨水拉伸，在毛细管作用下，液体桥形成并持续在颈部收缩直到液体桥发生断裂形成微针结构。

浆料的流变性质主导了它们在提拉过程中的行为。以羟基乙酸共聚物（PLGA）墨水为例，研究人员使用二甲基亚砜和二氧六环复配的溶剂体系来溶解PLGA得到PLGA溶液，该溶液是牛顿流体，其粘度和剪切速度无关，始终保持5 Pa·s的低粘度状态，在挤出时会不受控制地铺展开来，因此并不适配这项微针加工技术。在此基础上，研究人员加入10 wt%的纳米二氧化硅颗粒，其静态粘度显著提升，在0.01/s时达到8.1 × 10⁴ Pa·s。该墨水具有强烈的剪切稀化特性，剪切速率送0.01/s提升至100/s时，其粘度下降了3个数量级。在低剪切应力下，其储能模量比耗能模量高大约一个数量级，达到~ 6 × 10⁴ Pa。这样的高模量特性使得墨水在静止状态下可以保持类固体的属性，这主要是因为纳米二氧化硅颗粒形成了三维链状网络。在630 Pa的剪切应力下，两条模量曲线存在交点，表明墨水发生了从类固体到类液体的转变。这种流动行为的巨大转变来源于纳米二氧化硅颗粒网络在剪切应力下被破坏。正是这种剪切稀化特性和屈服应力行为使得墨水可以在较小的压力下被流畅可控地挤出。而挤出成型之后，微针的结构可以在没有任何外力作用下保持住，这来源于墨水在撤去剪切后快速地恢复到类固体的状态。因此，通过纳米二氧化硅颗粒网络的结构变化，可以实现墨水在类固体和类液体状态之间的可逆转变，从而使得屈服应力流体墨水具有微针打印成型的能力。虽然提拉聚合物溶液形成液体桥是一种共性的现象，但是液体桥倾向于收缩来维持表面能最低的状态。高模量的快速恢复对微针克服表面张力保持形状结构起到了至关重要的作用。当纳米二氧化硅颗粒的添加量只有6 wt%时，该墨水依然具有良好的剪切稀化特征，但是静态储能模量仅有6 × 10³ Pa。当液体桥断裂以后，会收缩形成圆顶状结构（视频3）。虽然该浆料快速恢复到了类固体状态，但是较低的储能模量不足以抵抗液体桥的塌缩。综上，具有剪切稀化特征、屈服应力行为和高模量的快速恢复是微针制备和形状保持的关键流变学要素。

通过调节气压、速度、针头内径等参数可以调节微针的结构。每个参数都对微针结构有不同的影响效果，气压可以改变微针的底部直径，速度可以影响微针的高度，针头内径可以调节微针的整体尺寸，通过不同参数的组合可以定制微针的形状和尺寸。该工艺可以轻松获得传统模板法较难实现的高长径比的微针。此外不同形状的微针可以集成在同一个贴片中来消除“钉床效应”。打印好的微针通过真空干燥的方式固化成型。在干燥的过程中，微针的体积会收缩，但是始终保持了原始微针的基本形状。

图2 通过墨水直写3D打印技术制备具有可控形状的微针

用于可靠皮肤扎入的双层微针

皮肤具有粘弹性，因此单层微针难以彻底扎入皮肤，会造成均匀分布在微针内的活性药物成分的浪费。为了应对这个问题，该研究采用了两步挤出法制备了双层微针（视频4），由水溶性的底座和上层的载药微针组成。当微针扎入皮肤，水溶性底座溶解，将上层微针留在皮肤内持续释放药物进行治疗。

图3 用于可靠皮肤扎入的双层微针

集成式多功能微针贴片用于肿瘤治疗

癌症是威胁人类寿命的主要因素。在所有的治疗方式中，化疗是首选。但是受限于耐药性，协同治疗是更优的选择。因此该研究发展了多功能微针贴片对皮肤癌症进行协同治疗，以期获得良好的治疗效果和极低的副作用。根据药物特点，研究人员选择不同的聚合物体系包裹活性药物成分从而获得不同的释放曲线。将姜黄素包裹在水溶性微针中，姜黄素可以在3小时释放60%，达到速释的效果。将盐酸阿霉素装载在可降解微针中，可以在两周内持续释放，达到缓释的目的。因此研究人员可以根据实际需求设计药物的释放规律，达到最佳的治疗效果。此外，研究人员还可以将红外吸收剂加入微针中，起到热疗的效果。体外细胞实验结果表明多功能微针贴片具有良好的协同抗肿瘤细胞效果。

图4 多功能微针贴片用于体外抗肿瘤治疗

体内肿瘤治疗效果评估

研究人员建立了小鼠轻症和重症黑色素瘤模型，根据病情设计了不同的微针贴片，获得了良好的协同治疗效果和较小的副作用，展示了这项技术在个性化医疗的应用潜力。

图5 体内黑色素瘤治疗效果评估

综上所述，本工作开发了一种低成本、强扩展的集成聚合物微针加工方法。高精度的微针通过可控的挤出、提拉工艺按需制备。利用纳米二氧化硅可以制备屈服应力流体墨水。调节打印参数可以灵活调控微针形状和结构，摆脱了预制模板的限制。两步法制备的双层微针可以实现可靠的皮肤扎入。多功能集成微针贴片可以集成热疗和化疗，实施协同治疗方案。根据病情，可以设计个性化微针贴片，获得最佳的治疗效果和极小的副作用。

按需制造多功能微针贴片为下一代远程医疗服务提供了一个多样且有力的治疗平台。集成贴片有望为远程医疗服务提供一种极富吸引力的给药方式。和身体共形接触的传感器为电生理信号的实况检测带来了重大的机遇，这些信号通过大数据分析被发送到云端建立个人健康数据库。如果检测到异常的身体信号，会立刻发送到千里之外的医疗服务提供者手中，进行可靠的诊断并开出电子处方。电子处方通过云端发送到患者当地的自动化药房基站。基站可以按需生产个性化的微针贴片。患者就近取到贴片自助经皮给药治疗。多功能贴片的3D打印展示了一个多样性的药物制造平台，有望填补远程医疗领域发展中的空白。

图6 基于墨水直写3D技术制备的微针为远程医疗领域提供了个性化的经皮给药平台

论文链接： https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04758