Nature：预测晶型！

分子晶体的物理化学性质取决于其晶型，如溶解性、稳定性、可压缩性、熔融行为和生物利用度。最近，由于精确和廉价的自由能计算的发展，硅晶体的晶型选择更接近于实现。

基于此，德国前卫材料模拟公司（AMS）Dzmitry Firaha、Yifei Michelle Liu和Marcus A. Neumann等人通过提高自由能计算的准确性，构建可靠的固-固自由能差异的实验基准，量化计算的自由能的统计误差，并将不同化学计量的水合物晶体结构和无水水合物晶体结构放在相同的能量图上，定义的误差线，作为温度和相对湿度的函数，重新定义了现有技术。对于工业相关化合物，计算出的自由能的标准误差为1–2 kJ mol−1，并且将具有不同水合物化学计量的晶体结构放置在同一能量景观上的方法可以扩展到其他多组分系统，包括溶剂化物。这些贡献缩小了实验者的需求与现代计算工具的能力之间的差距，将晶体结构预测转变为更可靠和可操作的程序，可以与实验证据结合使用来指导晶体形态选择和建立控制。

复合自由能计算
 

本工作的自由能计算方法TRHu(ST)23（带有标准偏差的温度和相对湿度相关自由能计算的缩写）结合了复合 PBE0+MBD+Fvib方法（其中PBE0是由具有 25%Hartree-Fock交换能的Perdew–Burke-Ernzerhof(PBE)泛函组成的混合泛函，MBD是多体色散能，Fvib是有限温度下声子的自由能）以及附加的单分子校正，并通过混合力场和从头计算来减少声子计算的CPU时间要求。

图1 相变时水化学势的计算值与参考压力相关部分的比较

自由能基准

作者从文献以及学术界和工业界的几位实验贡献者那里收集了化学多样性和工业相关化合物组的完整数据。除了从溶解度比中获得的12个自由能差异外，还使用了4个多晶型之间的可逆(对映体)相变和21个作为相对湿度函数的可逆水合物-无水水合物相变来确定自由能差异。在将两个晶型的稳定域分开的相变温度下，自由能按定义相等。因此，每一次可逆相变的实验观测都构成了自由能差为零的测量。

图2 案例分子的二维图

可转移误差估计

为了对化合物进行定量的风险评估，有必要用一组小的参数来表达实验和计算的自由能差之间的偏差，这些参数可以将观察到的误差外推到不属于基准的化合物中，考虑到分子大小和化学变异性。根据化合物中非水分子的能量误差的标准偏差和每个原子的能量误差的标准偏差，对观察到的能量差异进行了合理化处。

图3 形成了水合物和非水合物的自由能景观

药学案例研究

作者提出了两个药物案例研究（radiprodil和upadacitinib），证实了本工作提出方法的预测能力，该方法具有CSP结果的新标准图形表示，并具有定义的误差线，作为温度和相对湿度的函数。实验的无水物、一水物和二水物形式对应于每个各自化学计量的最稳定的预测晶体结构，证明了复合能量计算方法的准确性。对于Upadacitinib，作者观察并构建了作为热力学变量的函数的最稳定形式的固-固相图。

图4 相对自由能随温度的变化曲线

对晶型选择的影响

上述两个案例研究都是良好控制的多晶型系统的例子，其中在特定温度和相对湿度下各自稳定的晶型已通过实验制备。研究表明对于处于后期药物开发阶段的约30%的化合物来说，最稳定的晶型不容易结晶。现代晶体能量图景揭示了这些缺失的形式，并且利用相对能量差和计算误差，可以评估一个更稳定的预测形式在真实世界中实际上更稳定的风险。

图5 计算的III型（无水物）、I型（半水合物）和预测的1级水合物自由能与相对湿度曲线

精度的严格量化

通过误差线代表正态分布下的标准差，高斯统计使得预测的可靠性可以量化。作者发现水分子每个原子在0.379 kJ mol−1处的误差大约是非水原子在0.191 kJ mol−1处的误差的两倍，代表了实际计算误差的上限。如果有更多的数据支持，目前的工作可以扩展到所有相关的结晶溶剂，并且可以确定与原子种类相关的原子误差，从而能够更精细地描述计算误差。

图6 Upadacitinib预测相图