基于微流控技术构建的体外模型概述

 

心血管疾病（CVD）是当下一项日益严重的公共卫生问题。药物开发是治疗心血管疾病的重要手段之一。然而，目前的药物评价方法，例如动物模型实验，由于其成本高，并且存在物种差异和伦理问题，具有一定的局限性。此外，利用传统的二维（2D）细胞培养技术构建的细胞模型缺乏人体生理系统的复杂性，有时会导致具有误导性的药物筛选结果。

为了应对这些挑战，科学家们一直在探索更有效的药物评价方法，例如开发体外三维（3D）组织培养模型。目前，类器官（organoids）、微流控芯片（microfluidic chips）和器官芯片（organ-on-a-chip，OoC）技术已经成为改善药物筛选功效和毒性评估的有前途平台。

类器官来源于自组装的干细胞，可以在体外重建类组织结构和功能，显示出疾病治疗靶点发现、药物筛选和组织再生的潜力。然而，类器官在成熟度和功能方面存在局限性，在协调多细胞类型分化的异质性控制方面也存在挑战。微流控芯片由于具有高通量、易于集成、低样品和试剂消耗，以及便携式结构的优势，在疾病辅助诊断、药物递送、筛选和分析方面越来越受到青睐。然而，由于需要精密的微结构加工，微流控技术的成本可能较高，并且在技术的实现上具有挑战性。此外，基于微流控技术构建的体外模型通常无法良好复现人体内的生理环境。值得庆幸的是，器官芯片技术通过将微流控技术的精确流体操纵与体外3D细胞培养的优势相结合，为疾病研究和药物筛选创造了一个高度仿生的平台（图1）。

器官芯片与2D细胞培养、类器官和动物模型的比较及其优缺点概述

据麦姆斯咨询报道，近期，南方医科大学第十附属医院的研究人员在MedComm–Biomaterials and Applications期刊上发表了题为“Advances in organ-on-a-chip for the treatment of cardiovascular diseases”的综述性论文。该论文首先介绍了器官芯片技术的主要优势，包括其高度仿真的生理微环境、良好的集成功能，以及通过微流控技术连接不同的单个器官芯片构建多器官芯片（multiorgan-on-a-chip，MOoC）的潜力。随后，作者总结了器官芯片在疾病病理模型构建中的作用，为探索疾病病理机制提供了新的途径。此外，作者讨论了器官芯片技术在心脏再生和药物筛选中的应用。最后，作者探讨了基于器官芯片技术构建组织模型所面临的挑战以及这种创新方法的前景。

器官芯片技术概述

最初，器官芯片技术的发展主要是为了提高药物筛选的效率，因为传统的2D细胞培养缺乏复杂的生理或病理仿生结构，获得的数据不够有说服力。而动物实验存在伦理问题，并且在效率方面体现出较低的成本效益。随着相关核心技术的不断革新，器官芯片技术逐渐得到了广泛的应用。因此，作者介绍了器官芯片技术的一些优势，包括可以通过3D细胞培养技术结合多种生物因子和材料构建高度仿生的微环境，并且能够使用3D打印技术和不同的材料构建具有集成功能的微流控芯片装置。最后，作者总结了通过利用微流控技术连接不同的单个器官芯片模型构建多器官芯片的潜在优势。

具有高度仿生的生理微环境的器官芯片

具有集成功能的器官芯片

人体芯片（Human-on-a-chip）的构建

器官芯片在心血管疾病研究中的应用

目前，器官芯片技术在药物筛选、疾病治疗和病理机制研究等方面显示出巨大的潜力。因此，作者就器官芯片在心血管疾病研究中的一些应用及进展进行了概述，包括心血管疾病发病机制的研究、心脏再生及相关心血管治疗药物的筛选。

器官芯片在心血管疾病发病机制研究中的应用

器官芯片在心脏再生研究中的应用

用于心血管疾病治疗的器官芯片技术的未来前景和挑战

目前，基于器官芯片技术构建的组织模型的一个关键局限之处是缺乏从微图案（micropattern）的结构完整性以及其对细胞行为的影响方面反映生物材料降解特性的研究。器官芯片最重要的特性之一是芯片内细胞的空间分布和结构组织，这对于引导细胞的生长取向和传质至关重要。因此，进一步研究生物材料的降解特性对细胞排列和细胞功能的影响，可能有助于揭示这些问题。

此外，根据临床参数，工程构建物内的细胞密度似乎模糊了工程组织与完全刺激性原生组织功能之间的界限。例如，心肌细胞的密度预估高达108个细胞/立方厘米，这在微图案化的2D细胞模型中似乎很难实现。另外，虽然3D器官组织模型对药物发现意义重大，但使用对疏水小分子具有较低吸收率的聚二甲基硅氧烷（PDMS）作为芯片的基底可能会误导药物评价的结果。此外，未来还需要做出更多的努力来增强器官芯片中细胞间的相互作用、细胞层之间的交互以及器官芯片的整体功能。同时，还应该考虑有限的质量扩散距离与较厚的多层工程心脏组织之间的平衡问题。

除了以上技术要求外，通过实时成像评估细胞行为并建立血管化组织结构面临着更多的困难。现有的荧光成像方法和实时监测技术是检测细胞功能和组织发育不可或缺的工具，但是，因为受到视场范围的限制，这些方法和技术面临着挑战，尤其是应用于这些构造的组织结构时。因此，亟需开发新的成像技术，以促进对于各种功能器官的工程研究及其在药物发现中的应用。

        审核编辑：彭菁