血液制品、干细胞和CAR-T细胞的生产许可：格赖夫斯瓦尔德大学医院依靠虹科ELPRO进行设备和工艺确认

在本案例研究中，您将了解格格赖夫斯瓦尔德大学医院如何使用符合GMP标准的可持续温度监测解决方案： 

为两个生产基地创建统一的硬件和软件解决方案；

对用于CAR-T细胞疗法的新型冷冻机进行确认；

在每两年一次的审计中，通过对所有设备进行直接再确认，确保未来的合规性。

项目合作伙伴

格赖夫斯瓦尔德大学医学部，拥有两个药品生产基地。

干细胞生产合作中心，利用外周血和骨髓生产干细胞制剂。

输血医学研究所利用献血者血液生产血液制品。

CAR-T细胞应用中心，自2022年起获得认证。

共有21家诊所/门诊部、19个研究所、1,000张病床、4,400名员工、每年180,000名患者（36,000名住院患者）。

“采购新设备的过程极其耗费精力和时间。这就是为什么我们对长期解决方案感兴趣”。

——KONSTANZE AURICH, 专业药剂师

格赖夫斯瓦尔德大学医学系专门研究药物信息

背景介绍

格赖夫斯瓦尔德大学医学部包括两个药品、血液制品和干细胞制剂的制药生产设施，以及一个CAR-T细胞应用中心，该中心已于2022年通过认证。

合格的设备、经过验证的流程 

血液制品必须在-30°C下冷冻，干细胞必须在-80°C下冷冻保存。这意味着与产品的保存、储存和运输有关的设备和流程必须是合格和经过安全验证的。

生产许可和CAR-T细胞疗法的要求 

根据《德国药品法》（AMG）第13条的规定，为了延长现有的药品和活性物质生产许可，格赖夫斯瓦尔德大学医学部必须每两年定期确认其生产基地所使用的设备通过了重新确认，这也是审计的一部分。

作为经认证的CAR-T细胞应用中心，医院还必须提供合格的自动化机器用于控制细胞冷冻的证据。

面临挑战

2022年，格赖夫斯瓦尔德大学医学部的两个制药生产设施——干细胞生产合作中心和输血医学研究所——没有统一的温度监测系统。它们依赖于不同的软件解决方案和数据记录仪，其中一些已经过时。

血浆和细胞疗法专用袋，新型CAR-T细胞自动冷冻机

输血医学研究所需要将带有外部传感器的数据记录仪放入血袋中，以监测血液制品的冷冻过程。在此之前，曾为此借用干细胞中心的设备。为了对血浆和细胞治疗冷冻机进行确认，必须使用开口很小的特殊袋子。这些袋子无法容纳现有的外部探头。

此外，必须购买一台新的冷冻机，并对CAR-T细胞的受控冷冻进行确认。

目标

格赖夫斯瓦尔德大学医学部为这两个领域寻求统一的监测解决方案。该解决方案需要在两年一次的审计期间，通过简单的设备重新确认，确保可靠地签发生产许可。此外，它还必须支持新型CAR-T细胞自动冷冻机的确认。

干细胞冷冻机

需求

为了获得统一的解决方案，格赖夫斯瓦尔德大学医学部确定了以下硬件和软件要求： 

数据记录仪必须能够记录低至-80 °C的温度。

数据记录仪必须配备外部传感器，可插入开口非常窄的专用袋中。

多个用户必须能够方便地访问软件解决方案。

解决方案必须是长期的、可持续的，并由多用途设备组成。

冷冻过程中的血浆

配备elproCLOUD的工作站

“ELPRO公司的Henry Wolf是唯一一个通过大量努力，成功找到一种探头的人，这种探头正好适合我们用于确认血浆和细胞治疗冷冻机的非常狭窄的袋口”。

——KONSTANZE AURICH

适配

在广泛的调研过程中，格赖夫斯瓦尔德大学医学部联系了ELPRO，因为它已经在使用一些较旧的ELPRO数据记录仪。经过深入讨论，ELPRO建议将最新一代数据记录仪与实时云解决方案相结合，应用于两个中心。

无线ECOLOG-PRO xG实时数据记录仪符合FDA 21 CFR第11部分的要求并经过校准。这种独立于IT的解决方案易于安装，利用公共基础设施进行数据传输，而且数据记录仪的电池可以更换。此外，数据记录仪还可配备适合专用袋的外部传感器。根据GAMP® 5开发的elproCLOUD实时软件解决方案也符合FDA 21 CFR第11部分的要求，客户可独立配置和使用。它还可供大量用户使用。

冷冻过程前的血浆

冷冻过程后的冷冻血浆

支持

在整个项目期间，ELPRO销售代表提供了密切的支持，并随时解答任何疑问。在咨询和规划阶段以及在解决方案安装过程中，他根据个人积累的专业知识和客户需求，花费时间亲自为他们提供指导。

虹科解决方案

elproCLOUD软件解决方案和ECOLOG-PRO xG实时数据记录仪为格赖夫斯瓦尔德大学医学部提供了一个可扩展、灵活和可持续的入门级解决方案，用于对其设备和房间以及运输过程进行符合GMP标准的实时监测。

电池供电的ECOLOG-PRO 1TGe 数据记录仪配有内部和外部传感器，可记录冷冻过程、血液制品储存和干细胞制备过程中的温度数据。它们还在往返CAR-T细胞应用中心的运输过程中保护资产。

数据记录仪采用物联网技术，通过公共基础设施（NB-IoT / LTE-M）向elproCLOUD实时传输温度数据。

可通过网络浏览器在世界各地全天候访问elproCLOUD。

elproCLOUD安全、合规地监测和归档温度数据。

通过定义的警报条件（问题配置文件），任何偏差都会立即通过电子邮件或短信报告。

仪表盘可提供系统内所有传感器的清晰概览。

所有用户操作（如更改和删除）都可追溯控制，并通过审计跟踪记录下来，以保证质量。

可通过用户管理创建具有不同访问权限的用户。

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“Henry Wolf以极大的耐心和毅力，始终与个人的知识水平保持一致，花时间对所有同事进行新系统的培训。”

——KONSTANZE AURICH 

“利用内部和外部传感器监测两个温度范围的能力在某些情况下尤其方便，例如在干细胞运输过程中”。

——KONSTANZE AURICH

成果

Konstanze Aurich是格赖夫斯瓦尔德大学医学部该项目的负责人，并对所取得的成果感到满意。 

成功修订CAR-T细胞疗法的生产许可 

对于CAR-T细胞疗法所需的新型冷冻设备，必须修改现有的生产许可，以适应新的工艺。由于采用了新的数据记录仪，因此成功通过了认证。设备投入使用后，格赖夫斯瓦尔德大学医学部现在可以提供一种新疗法，每种制剂可生产价值35万欧元的药品。

运输过程中的实时监测

虽然实时监测并不是格赖夫斯瓦尔德大学医学部的明确要求之一，但已开始应用于从外部运输干细胞的过程中。这样就可以同时监测内部袋子的温度和环境温度。因此，格赖夫斯瓦尔德大学医部可以实时了解运输车辆内的温度分布状况，并跟踪空调系统是否能在炎热的天气保持适当的环境温度。

除中央房间监测外的其他可靠来源

这同样适用于两个-30°C的房间。除了明显的中央监测外，现在还可以使用另一个可靠的来源来实时监测环境温度。

CAR-T细胞疗法

癌症免疫疗法，使用具有合成抗原特异性受体（嵌合抗原受体）的转基因T细胞，即所谓的CAR-T细胞。为此，需要从患者身上抽取血液样本，通过过滤获得适合对抗肿瘤细胞的白细胞部分。然后在外部实验室对这些T细胞进行重新编程，使其形成能识别肿瘤细胞表面的受体。

这使它们能够更好地对抗这些细胞。改造后的细胞首先会增殖，然后重新输注入患者体内。经改造的T细胞（CAR-T细胞）已被批准用于治疗个别形式的白血病、淋巴结癌和多发性骨髓瘤。

前景

Konstanze Aurich可以很容易地看到ELPRO解决方案也被应用于格赖夫斯瓦尔德大学医学部的其他领域。例如，病房的自动冰箱正处于规划阶段。红细胞浓缩液将在+4°C的温度下保存。这意味着它们不再需要随时通过气管或快递分发到医院各处。为了安全储存，将使用数据记录仪来监测模拟袋内和冰箱内的温度，并配备内部和外部传感器。

“ELPRO的解决方案为我们提供了一种全面的温度监测方法，适用于所有对合规性要求极高的流程”。

——KONSTANZE AURICH.

审核编辑 黄宇