负载免疫调节剂的水凝胶微针贴片，用于斑秃治疗和疗效监测

斑秃是一种特异性自身免疫疾病，会累及毛囊，导致非瘢痕性局部脱发。在临床上，轻者表现为小片脱发，重者可出现头发、眉毛、睫毛和体毛全部脱落等症状。

常用的治疗方法包括调节免疫和神经精神因素等疗法。不过，由于这种脱发病因复杂、容易复发且难以治愈，目前还没有真正有效的治疗方法。

近日，来自美国麻省理工学院（MIT）、哈佛医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital，BWH）的研究人员开发出了一种治疗斑秃的新型候选疗法。在研究中，该团队设计了一种水凝胶微针贴片，可以无痛贴在头皮上，并释放免疫调节药物，从而帮助患者重新平衡该部位的免疫反应，阻止自身免疫攻击毛囊。

在一项小鼠试验中，研究人员发现这种疗法可以使小鼠的毛发重新生长，并显著减少治疗部位的炎症反应，同时避免引发身体其他部位的系统免疫反应。

（来源：Advanced Materials）

该研究已被Advanced Materials接收，不过尚未经过文案编辑、排版、分页和校对过程。论文的通讯作者是Natalie Artzi和Jamil Azzi，Natalie Artzi是BWH的副教授，也是MIT工程与科学研究所的首席研究科学家；Jamil Azzi是BWH肾移植科的副医师，他的研究重点是了解移植、自身免疫和癌症中免疫系统的免疫调节部分，开发更具针对性和更安全的治疗策略。

“这种创新方法是一种治疗方式的转变，我们目前不再单纯抑制免疫系统，而是更专注于精确调节免疫系统。”Natalie Artzi说。

本研究通讯作者，左为Natalie Artzi，右为Jamil Azzi（来源：个人推特）

 

聚焦自身免疫性皮肤病，利用微针递送免疫调节剂

斑秃的主要发病原因是人体自身的T细胞攻击毛囊、导致头发脱落。据统计，斑秃至少影响超过600万美国人。对于大多数患者而言，唯一可用的治疗方法是在头皮部位注射免疫抑制剂类固醇，这种方法很痛苦，患者往往难以忍受；还有一些患者可以口服免疫抑制剂，但这些药物可能会导致系统性抑制免疫系统产生不良反应。

Natalie Artzi指出，这种方法会让整个免疫系统保持沉默，缓解炎症症状，但会导致炎症频繁复发，还可能增加诱发感染、心血管疾病和癌症的可能性。领域内普遍认为，只有治疗方法能够同时控制炎症并恢复调节性T细胞功能和计数时，免疫介导性疾病才会得到长期缓解。

“我们实验室的一个重点研究方向是研发药物递送系统，设计用于全身和局部递送治疗的材料，范围从小分子、氨基酸、核苷酸到抗体。我们希望通过设计药物递送系统开发一种可用于斑秃的新疗法，改善治疗现状。”

微针介导、用于恢复免疫耐受性的平台（来源：Advanced Materials）

几年前，Natalie Artzi与Jamil Azzi碰巧参加了同一个会议，Jamil Azzi是一名免疫学家和移植医生，专注于寻找将药物直接递送到皮肤以此治疗皮肤相关疾病的新方法。两人的谈话促成了双方的合作，两个实验室共同开发了一种微针贴片，可将药物递送到皮肤局部部位。

早在2021年时，他们展示了这种贴片可用于预防皮肤移植后的排斥反应，当时的试验结果表明微针递送趋化因子CCL-22（Treg趋化剂）和细胞因子 IL-2（Treg扩增因子）到局部可以增加同种异体移植物的局部免疫抑制效果。

（来源：Advanced Materials）

“我们看到了利用微针贴片在局部重新编程免疫系统的潜力。”Natalie Artzi说。在最新的研究中，研究团队尝试将这种方法应用于自身免疫性皮肤病，比方说斑秃。

研究中使用的水凝胶微针贴片由透明质酸与聚乙二醇（PEG）交联制成，这两种材料均具有生物相容性，常用于医疗应用中。通过这种微针递送的方法，药物可以递送到坚硬的皮肤表皮外层。据Natalie Artzi介绍，这种聚合物配方可以帮助团队制造出能够有效穿透皮肤的高度耐用针头，也能够加入不同的药物形式。

在研究中，他们选择利用微针贴片递送细胞因子IL-2和CCL-22组合到局部部位，这些免疫分子可以共同招募调节性T细胞，这些细胞会繁殖扩增并抑制炎症反应。同时这些细胞还会帮助免疫系统将毛囊识别为“非外来抗原”，从而使免疫系统停止攻击毛囊。

 

具有临床转化潜力，计划成立一家新公司

在斑秃小鼠模型中，这些小鼠连续三周每隔一天接受这种贴片治疗，试验结果显示调节性T细胞在这些小鼠的贴片部位局部增加，炎症反应也相应降低。毛发在贴片部位重新生长出来，即便在治疗结束后也可以维持数周。

值得一提的是，在这些小鼠中，其脾脏或淋巴结中的调节性T细胞水平并没有发生变化，这表明接收这种治疗仅影响贴片使用部位，而不会影响其他部位。

在人源化皮肤移植小鼠模型中，微针贴片治疗同样诱导调节性T细胞在人源化皮肤内增殖并减少炎症，而不会产生外周免疫抑制。 

研究人员还证明了微针贴片的诊断潜力，在释放药物有效载荷后收集可用于监测治疗进展的样本。其以间质皮肤液（ISF）为样本，ISF是一种独特的生物液，可以深入了解疾病特异性生物标志物。透明质酸在进入皮肤后会使针头膨胀十倍，这使得这些微针能够从皮肤吸收含有生物分子和免疫细胞的组织液。微针平台中使用的透明质酸基质被设计成含有二硫键，能够在提取针头后溶解针头并分离可用于报告疾病状态的细胞生物标志物。在这项研究中，该团队表明，当用微针提取时，ISF中的T细胞免疫谱与皮肤中的T细胞免疫谱密切相关。这对于监测和评估未来可能接受这种治疗的患者情况具有潜在价值。

接下来，研究人员计划进一步开发这种治疗脱发的方法，还计划将这种新方法扩展到其他自身免疫性皮肤病，包括白癜风、特应性皮炎和牛皮癣等。

“微针贴片具有高负载能力和保质期稳定性，加之在小鼠上的效果，我们认为其适合未来进行临床转化。通过协调局部免疫反应，有望重塑自身免疫性皮肤病治疗格局。”

目前，研究团队正在筹划成立一家新公司进一步开发这项技术，将由论文的主要作者Núria Puigmal领导。他是布莱根妇女医院的前博士后研究员，前麻省理工学院的研究人员，最近获得了哈佛商学院的Blavatnik奖学金。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202100128

审核编辑：刘清