生物芯片概念及发展历史和前景

　　生物芯片（biochip）是指采用光导原位合成或微量点样等方法，将大量生物大分子比如核酸片段、多肽分子甚至组织切片、细胞等等生物样品有序地固化于支持物的表面，组成密集二维分子排列，然后与已标记的待测生物样品中靶分子杂交，通过特定的仪器对杂交信号的强度进行快速、并行、高效地检测分析，从而判断样品中靶分子的数量。由于常用硅片作为固相支持物，且在制备过程模拟计算机芯片的制备技术，所以称之为生物芯片技术。

　　发展历史

　　自从1996年美国Affymetrix公司成功的制作出世界上首批用于药物筛选和实验室试验用的生物芯片，并制作出芯片系统，此后世界各国在芯片研究方面突飞猛进，不断有新的突破。美国的Hyseq公司、Syntexi公司、Nanogen公司、Incyte公司及日本、欧洲各国都积极开展DNA芯片研究工作；摩托罗拉、惠普、IBM等跨国公司也相继投以巨资开展芯片研究。1998年12月Affymefrix公司和Molecular Dynamics公司宣布成立基因分析协会（genetic analysis technology consortium）以制定一个统一的技术平台生产更有效而价廉的设备，与此相呼应，英国的Amershcem？Pharmacia？Biotechnology公司也在同一天宣布将提供部分掌握的技术以推动这项技术的应用。美国芯片技术召开了两次会议，克林顿总统在会上高度赞赏和肯定该技术，将芯片基因技术看作是保证一定横健康的指南针。预计在今后5年内生物芯片销售可达200～300亿美元；据预测，在21世纪，生物芯片对人类的影响将可能超过微电子芯片。

　　我国在生物芯片研究方面刚刚起步，1998年10月，中科院将基因芯片列为“九五”特别支持项目，利用中科院在微电子技术、生化技术、物理检测技术方面的优势，组织跨所、跨学科合作。在微阵列芯片和基于MEBS的芯片方面有大突破，在DNA芯片设计、基本修饰、探针固定、样品标记、杂交和检测等方面的技术有较大进展，已研制出肝癌基因差异表达芯片、乙肝病毒多态性检测芯片、多种恶性肿瘤病毒基因芯片等有一定实用意义的基因芯片和DNA芯片检测仪样机。中科院上海冶金所等开发重大传染性疾病的诊断芯片及检测设备，如HBV、HCV、TB三种基因诊断芯片。上海细胞所正在进行人类全套基因组的c？DNA阵列和微阵列制备，为我国科研所和开发提供了一个技术平台，并使之产业化。同时，清华、复旦、东南大学、北京军事医学科学院、华东理工大学、第一军医大学等单位都在积极进行芯片研究，现已有部分产品问世。

　　研究背景

　　原定于2005年竣工的人类30亿碱基序列的测定工作（Human Genome Project，基因组计划）由于高效测序仪的引入和商业机构的介入已经完成。怎样利用该计划所揭示的大量遗传信息去探明人类众多疾病的起因和发病机理，并为其诊断、治疗及易感性研究提供有力的工具，则是继人类基因组计划完成后生命科学领域内又一重大课题。现在，以功能研究为核心的后基因组计划已经悄然走来，为此，研究人员必需设计和利用更为高效的硬软件技术来对如此庞大的基因组及蛋白质组信息进行加工和研究。建立新型、高效、快速的检测和分析技术就势在必行了。这些高效的分析与测定技术已有多种，如DNA质谱分析法，荧光单分子分析法，杂交分析等。其中以生物芯片技术为基础的许多新型分析技术发展最快也最具发展潜力。早在1988年，Bains等人就将短的DNA片段固定到支持物上，以反向杂交的方式进行序列测定。当今，随着生命科学与众多相关学科（如计算机科学、材料科学、微加工技术、有机合成技术等）的迅猛发展，为生物芯片的实现提供了实践上的可能性。生物芯片的设想最早起始于80年代中期，90年代美国Affymetrix公司实现了DNA探针分子的高密度集成，即将特定序列的寡核苷酸片段以很高的密度有序地固定在一块玻璃、硅等固体片基上，作为核酸信息的载体，通过与样品的杂交反应获取其核酸序列信息。生物芯片由于采用了微电子学的并行处理和高密度集成的概念，因此具有高效、高信息量等突出优点。

　　技术前景

　　基因芯片用途广泛，在生命科学研究及实践、医学科研及临床、药物设计、环境保护、农业、军事等各个领域有着广泛的用武之地。这些无疑将会产生巨大的社会和经济效益。有着广泛的经济、社会及科研前景。因此，国际上一些著名的政治家，投资者和科学家均看好这一技术前景。认为基因芯片以及相关产品产值有可能超过微电子芯片，成为下一世纪最大的高技术产业，具有巨大的商业潜力。

　　社会前景

　　1、高密度芯片的批量制备技术：利用平面微细加工技术，结合高产率原位DNA合成技术，制备高密度芯片是重要的发展趋势。

　　2、高密度基因芯片的设计将会成为基因芯片发展的一个重要课题，它决定基因芯片的应用和功能。利用生物信息学方法，根据被检测基因序列的特征和检测要求，设计出可靠性高，容错性好，检测直观的高密度芯片是决定其应用的关键。

　　3、生物功能物质微阵列芯片的研制：发展高集成度的生物功能单元的微阵列芯片，特别是发展蛋白质、多肽、细胞和细胞器、病毒等生物功能单元的高密度自组装技术，研制和开发有批量制备潜力的生物芯片制备技术。

　　基因芯片可为研究不同层次多基因协同作用提供手段。这将在研究人类重大疾病的相关基因及作用机理等方面发挥巨大的作用。人类许多常见病如肿瘤、心血管病、神经系统退化性疾病、自身免疫性疾病及代谢性疾病等均与基因有密切的关系。

　　生物芯片能为现代医学发展提供强有力的手段，促进医学从“系统、血管、组织和细胞层次”（第二阶段医学）向“DNA、RNA、蛋白质及其相互作用层次”（第三阶段医学）过渡，使之尽快进入实际应用。

　　DNA芯片技术可用于水稻抗病基因的分离与鉴定。水稻是中国的主要粮食作物，病害是提高水稻产量的主要限制因素。利用转基因技术进行品种改良，是目前最经济有效的防治措施。而应用这一技术的前提是必须首先获得优良基因克隆，但目前具有专一抗性的抗病基因数量有限，限制了这一技术的应用。而基因芯片用于水稻抗病相关基因的分离及分析，可方便的获取抗病基因，产生明显的社会效益。

　　在医药设计、环境保护、农业等各个领域，基因芯片均有很多用武之地，成为人类造福自身的工具。

　　经济前景

　　美国总统克林顿在1998年1月对全国的演讲中指出“未来十二年，基因芯片将为我们一生中的疾病预防指点迷津”。1998年6月27日华盛顿邮报在报道Motorola进入基因芯片领域时，认为这将造福于子孙后代。美国“Fortune”杂志在1997年3月重点介绍了基因芯片技术，论述了未来产业化的前景，该文预测“在2005年仅仅在美国用于基因组研究的芯片销售额将达约50亿美元，2010年有可能上升为400亿美元”。这还不包括用于疾病预防及诊治以及其它领域中的基因芯片，这部分预计比基因组研究用量还要大上百倍。

　　由于生物芯片的重大意义和巨大的商业潜力，北美和欧洲许多国家的政府和公司投入大量人力物力来推动此项研究工作。如美国的国立卫生研究院、商业部高技术署、国防部、司法部和一些大公司以及风险投资者投入了数亿美元的巨资。基因芯片以及相关产品产业有可能成为下一世纪最大的高技术产业之一。