生物医用微针技术发展历程及其经皮诊疗应用

随着生活水平的逐步提高，人们对高效、无痛的诊疗技术提出了更高的期望。在这一需求背景之下，近年来微针技术引起了人们的广泛关注。美国科普类月刊《科学美国人》（Scientific American）评选的2020年有望改变世界的十大新型技术中，无痛注射微针给药技术名列榜首。

微针一般由针尖长度为25～2000 μm、针尖呈斜面形或对称锥形的三维阵列结构组成。微针可以穿过皮肤角质层屏障，在皮肤表面形成临时微通道。利用此微通道可以将药物直接递送至皮内，从而提高药物的透皮效率。微针给药结合了局部给药和系统注射的双重优点，可以绕过肝脏的首过效应、减少胃肠道对药物的降解，提高药物的生物利用度。同时，微针不触及分布有痛觉神经和血管的真皮层，不会引起疼痛和出血，从而可以提高患者的依从性，降低感染的风险。目前，微针已广泛用于美容、免疫治疗、疫苗接种、肿瘤及糖尿病治疗、生物传感与检测等领域。

微针经皮给药示意图  

生物医用微针的发展历史

微针的概念可以追溯到几个世纪前中国的针灸术。随后，这项技术在工艺和相关装置上不断发展，逐步演变为微针。1921年，Chambers将针头插入棘皮动物卵核中对棘皮动物的卵细胞进行显微解剖，并报道了“microneedle”一词。1971年，Gerstel和Place首次在美国专利中提出微针装置用于药物递送的概念（1976年6月22日授权）。该专利提出，（中空）微针作为一种药物递送装置具有多个凸起，这些凸起从储药器中伸出，可穿透皮肤，将药物递送至局部或全身。此外，Pistor申请了微针辅助递送药物的专利，他们将微针描述为微刺结构，在微针处理后的皮肤上涂抹药物从而实现局部透皮给药。

微针的发展历程  

尽管前人已多次提及微针结构，但直到1998年，Henry等才利用反应离子刻蚀技术制备了硅微针，并首次将其用于处理人离体皮肤。与局部渗透相比，微针处理可使钙黄绿素的透皮速率提高4个数量级。2001年，Alza公司公开了实心金属微针透皮递送抗转录疗法寡核苷酸的研究报告。2003年，McAllister等发表了第一篇实心和中空微针辅助经皮递送大分子蛋白和纳米颗粒的研究。2005年，Miyano等以麦芽糖为基质，以抗坏血酸-2-糖苷为模型药物，首次制备了可溶性微针，并报道了可溶性微针在经皮递送药物中的应用。同年，Fernandes等将实心滚轮微针应用于处理志愿者皮肤，受试者使用微针处理后皮肤紧致度增加、皱纹减少，表明微针可以用于美容等领域。同时，Wang等首次发表了关于中空微针提取皮肤组织间质液并用于检测葡萄糖的研究。该研究表明，微针可从皮肤中提取1～10μL皮肤组织间质液，且提取得到的组织间质液中的葡萄糖浓度与血糖浓度相近，验证了微针用于检测葡萄糖浓度的可行性。此后，微针被广泛用于递送美容成分和大分子药物、疫苗接种、过敏测试、肿瘤治疗及生物体液采样等领域。近年来，随着微针技术的快速发展，关于微针的研究论文数量和引用频次逐年高速增长。

微针相关研究数据：（A）研究论文数；（B）引用数。数据源于Web of ScienceTM，关键词为microneedle，microfabricated needle或micropatch；数据截止日期为2022年4月6日。  

生物医用微针的种类和制备材料

（1）微针类型

一般来说，根据微针的结构和给药策略，可以将微针分为实心微针、涂层微针、中空微针、可溶性微针及多孔微针。

（2）微针制备材料

微针的制备材料通常包括硅、金属、玻璃、陶瓷和聚合物等。一般来说，实心微针选用惰性的生物相容性材料，因而具有较高的机械强度以保证有效透皮且不会引起皮肤刺激。与之相反，涂层微针和可溶性微针一般选用水溶性的基质材料，当微针扎入皮肤后，基质材料在皮内溶解或分解从而释放药物，且不会产生皮肤毒性。此外，在微针的制备、储存和运输过程中，微针基质材料和药物之间的相容性也是微针在使用过程中至关重要的因素。

生物医用微针的结构设计与使用方式

一般来说，微针通常以平整的微针阵列方式被应用。在实际应用过程中，通常的平整微针阵列难以应用于大面积皮肤或者立体不规则皮肤。为解决上述问题，研究人员引入了滚轮/贴片微针来治疗较大面积的患病皮肤区域。

标准的滚轮微针：（a）和3个50mm宽的滚轮微针（总共480根微针）结合到一起的（b）微针设计结构  

虽然微针处理可以在皮肤表面产生临时的液体微通道，增强活性成分的透皮渗透效率，但微通道的产生也会将皮肤暴露于外部环境中，增加感染的风险。此外，由于皮肤屏障受损，任何外用产品中的微生物都可能转移到皮肤中；因此，有必要严格控制微针和护肤成分的无菌性，以降低使用风险。

生物医用微针在临床医学中的应用

皮肤与人体其他组织器官相连，有助于递送生物活性物质。而微针可以穿过皮肤角质层屏障，将活性成分直接递送至皮内，在活性成分递送和疾病治疗中有着良好的应用前景。另一方面，皮肤中含有丰富的新陈代谢物质，可以提供与健康相关的信息。利用微针提取皮肤组织间质液，检测皮肤组织间质液中的新陈代谢物，可以有效地监测机体的健康状态。

（1）疾病治疗

浅表肿瘤、瘢痕、银屑病、疱疹、痤疮、脱发等疾病因症状明显、发病率高而备受关注。通过口服和注射等全身给药方法递送的药物通常在病理部位的积累剂量有限，且不可避免地会产生与体循环相关的毒性反应。如今，经皮给药因其天然的局部靶向性已被广泛应用于各种皮肤病的治疗。然而，由于皮肤角质层的阻碍作用，药物的透皮能力通常不理想，从而导致经皮给药的治疗效果较差。而微针可通过透皮过程中产生的可逆微通道将治疗药物直接递送到病灶部位，大幅提高药物的递送效率，从而显著增加其疗效。

微针介导的脂质体包覆的顺铂纳米颗粒用于癌症治疗  

葡萄糖响应性微针递送胰岛素，调节血糖水平用于治疗1型糖尿病   （2）分子检测

一般来说，用于快速检测（POCT）的生物传感器可以通过分析体液（如尿液、唾液、汗液、眼泪、组织间质液（ISF）和血液）来监测医学相关信号。其中，ISF由血液经毛细血管过滤形成，经淋巴管清除，其组成成分与血液存在较高的关联性。因此，ISF是临床诊断中替代血液的理想选择。此外，ISF无凝血特性，在连续监测中具有良好的适用性，且组织间质液对局部组织变化敏感性高，尤其是对于局部皮肤病如黑色素瘤等。微针可以刺穿皮肤角质层从而获取皮肤组织间质液用于生物标志物的检测，降低了取样过程中的刺穿深度（从1000～2000μm降到100～800μm），减少了患者的不适和抽血时产生的疼痛感，以一种非侵入的方式来监测健康状态。

基于丝素蛋白/D-山梨糖醇微针的微创葡萄糖电化学生物传感器的示意图  

体内钾离子浓度的检测：（A）微针贴片示意图；（B）不同涂层对微针的改性；（C）插入皮肤的微针贴片示意图  

生物医用微针的研究和应用前景展望

微针是一种极具前景的透皮给药技术，具有微创性、局部/全身治疗的灵活适用性和易处理性等优点。在过去的二十多年里，微针在大分子药物递送、疾病诊断和生物传感等方面均取得了巨大进展。

在药物递送方面，微针可以根据病理或外界信号智能激活和自我调节。这类响应性微针在疾病治疗中具有巨大的价值，适用于调节代谢和慢性病的长期居家管理，如糖尿病。此类疾病往往需要精确和重复给药，而刺激响应性微针恰恰可以满足这一点。另外，开发一些需外部触发信号（光、热、电、磁等）的刺激响应性微针，可以促进小型化、信息化的可穿戴设备产生。尽管刺激响应性微针在经皮给药方面取得了巨大进展，但仍存在与药代动力学、储存条件、外部运动安全性及皮肤刺激相关的局限性。此外，刺激响应性微针虽然在小动物实验中展现出较好的治疗效果，但在大型动物甚至人体中的疗效还有待进一步验证。

微针在生物传感方面也表现出巨大的潜力，在疾病预防和诊断方面发挥着重要作用。ISF作为一种新兴的生物标志物来源，可被微针生物传感器以微创方式检测，在患者的个性化诊断和家庭监测方面具有广泛的应用前景。理想的微针生物传感器应具有良好的分析检测性能，包括准确性、选择性、灵敏度和重现性。此外，微针还可以与集成微型传感器结合，通过可编程电路分析和处理数据，将数据传输至手机或电脑等外部设备，并根据设备的实时监测状态（包括血糖、体液pH、电解质水平、体温等）反馈患者所需的精确药物剂量信息。另一方面，一些特殊的生物结构在生物医学领域也发挥着重要作用，研究、学习和模仿自然生物结构对促进疾病治疗或改进微针工业产品设计具有重要意义。

综上所述，随着微细加工技术的快速发展及当今社会对便携式智能设备的迫切需求，相信在不久的将来，微针还可以在生物医学应用之外给人们带来意想不到的收获。