经耳迷走神经电刺激VNS系列之tc-VNS缓解头痛

 

头痛病症的多元类型

 

 

头痛作为全球第三大致残性疾病，根据国际头痛分类（ICHD-3）可分为三大类：原发性头痛、继发性头痛和脑神经痛。其中，原发性头痛占比超 90%，以偏头痛和丛集性头痛最为致残。

头疼类型	症状
原发性	偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛和其他
继发性	外伤、血管疾病、感染等问题引起的头痛
神经性和其他头疼	颅神经痛、中枢性和原发性面部疼痛

 

 

 

非侵入性技术的突破：tcVNS 的诞生

 

2010 年后，非侵入性经皮颈迷走神经刺激（tcVNS）技术崛起，核心设备如 gammaCore通过颈部皮肤电极传递电信号，避免手术创伤。其技术参数为：5kHz 正弦波爆发（持续 1ms），以 25Hz 频率重复，输出电流 0-60mA，电压 0-24V，通过导电凝胶增强皮肤导电性。2014 年，tcVNS 首次获 FDA 批准用于急性偏头痛，2018 年扩展至丛集性头痛，2023 年纳入罕见头痛如 hemicrania continua 治疗指南。

 

 

关键临床研究的里程碑

 

EVENT 研究（2016）：200 例慢性偏头痛患者接受每日 2 次 tcVNS，3 个月后头痛天数从 14.7±0.9 天降至 8.9±0.8 天（p<0.001），疼痛强度从 VAS 8.0 分降至 4.0 分，同时睡眠质量（PSQI 评分）和抑郁症状（BDI 评分）改善超 30%。

 

 

PRESTO 研究（2018）：针对150 例急性偏头痛患者，tcVNS 组 30 分钟疼痛缓解率 59%，显著高于安慰剂组 30%（p<0.001），首次证实其急性镇痛效果。

 

 

ACT1/ACT2 研究（2016-2018）：在302 例丛集性头痛患者中，tcVNS 对发作性亚型的急性缓解率达 48%（15 分钟内疼痛消失），显著优于安慰剂组 6%（p<0.01），但对慢性亚型疗效较弱（缓解率 22%）。

 

 

 

丛集性头痛样疼痛临床前研究设置

 

HUIYING

作用原理：多模态神经调控网络的激活

神经解剖基础

 

tcVNS 通过刺激颈段迷走神经的传入纤维（主要为 Aδ 和 C 纤维），激活以下中枢通路：

 

 

 

孤束核（NTS）- 三叉神经颈复合体（TCC）通路：迷走神经信号首先抵达延髓NTS，与 TCC 形成抑制性突触，减少三叉神经传递的痛觉信号。fMRI 显示，tcVNS 可使 TCC 区域血流量减少 23%，神经元放电频率降低 40%。

 

 

 

 

分子与电生理机制

神经递质重平衡

 

 

谷氨酸抑制：在大鼠三叉神经痛模型中，tcVNS 使三叉神经核尾部谷氨酸浓度降低 42%，通过抑制 NMDA 受体和电压门控钙通道（VGCC），减轻神经元兴奋性毒性。

 

 

GABA 能抑制增强：通过激活NTS 中的 GABA-A 受体，抑制痛觉信号传导，这一作用可被荷包牡丹碱（GABA-A 拮抗剂）完全阻断。

 

 

 

抑制皮层扩散性抑制（CSD）

 

 

CSD 是偏头痛先兆和头痛发作的关键机制。在小鼠模型中，tcVNS 通过以下途径抑制 CSD：

 

 

电压门控钾通道激活：使神经元静息膜电位超极化，CSD 启动阈值升高 50%。

 

 

细胞外钾离子缓冲：增强星形胶质细胞对钾离子的摄取，减弱CSD 波幅，使传播速度从 5mm/min 降至 2mm/min。

 

 

 

大脑皮层去抑制的神经机制

 

 

 

2炎症通路调控

 

 

通过胆碱能抗炎通路，tcVNS 降低促炎因子水平：

 

 

IL-1β 和 TNF-α：在健康受试者中，单次 tcVNS 使血浆 IL-1β 降低 31%，TNF-α 降低 27%，持续效应达 6 小时。

 

 

HMGB-1（高迁移率族蛋白 B1）：抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化，减少神经源性炎症。

 

 

 

迷走神经与炎性反射通路

 

 

 

HUIYING

治疗机制：针对不同头痛表型的精准调控

 

 

偏头痛：急性镇痛与慢性重塑

 

急性发作期：阻断三叉血管反射

 

 

当偏头痛发作时，脑膜血管扩张和三叉神经末梢释放CGRP、SP 等物质，触发炎症级联反应。tcVNS 通过以下路径快速起效：

 

 

三叉神经节抑制：通过NTS-TCC 通路，抑制三叉神经节神经元放电，减少 CGRP 释放。在动物模型中，tcVNS 使硬脑膜 CGRP 水平降低 45%。

 

 

血管调节：激活迷走神经- 延髓血管运动中枢，收缩脑膜动脉，逆转血管扩张（经颅多普勒显示，MCA 血流速度降低 22%）。

 

 

 

血管三叉神经复合体及相关脑回路中VPAC1/2 和 PAC1 受体亚型的推测分布示意图

 

慢性预防期：重构疼痛基质

 

 

对于慢性偏头痛（头痛≥15 天 / 月），tcVNS 通过长期刺激诱导神经可塑性改变：

 

 

皮层厚度变化：fMRI 显示，3 个月 tcVNS 治疗使岛叶皮层厚度减少 3.2%，前扣带回皮层厚度增加 1.8%，提示痛觉处理网络重塑。

 

 

脊髓背角突触重组：减少脊髓背角浅层P 物质阳性突触数量，增强抑制性突触密度（GFAP 标记的星形胶质细胞活化降低 29%）。

 

 

 

丛集性头痛：靶向自主神经异常

 

丛集性头痛以剧烈单侧头痛伴同侧自主症状（如流泪、鼻塞）为特征，其病理与下丘脑生物钟核团（如视交叉上核）功能紊乱相关。tcVNS 通过双重机制起效：

 

 

下丘脑抑制：PET 显示，tcVNS 使下丘脑后区葡萄糖代谢率降低 19%，抑制异常激活的生物钟网络。

 

 

自主神经平衡：阻断三叉神经- 面神经反射弧，使泪腺分泌减少 58%，鼻黏膜血流量降低 41%（激光多普勒血流仪检测）。

 

 

 

从集性头痛神经机制通路

 

 

 

罕见原发性头痛：从敏感型到 SUNA

 

 

Hemicrania continua 与 Paroxysmal Hemicrania：

 

 

这两类头痛对吲哚美辛敏感，但约20% 患者因胃肠道副作用无法耐受。tcVNS 在 9 例患者中显示：

 

 

头痛频率从22±5 次 / 月降至 7±3 次 / 月（p<0.001），强度从 8.2±0.8/10 降至 4.1±1.2/10。

 

 

机制可能与激活TRPV1 通道相关，单次刺激使三叉神经节 TRPV1 表达降低 34%。

 

 

 

短持续单侧神经痛样头痛（SUNA/SUNCT）：

 

 

此类头痛以单次发作<600 秒、伴自主症状为特征，对传统治疗抵抗。但 tcVNS 在 2 例 SUNA 患者中无效，提示其机制可能与 C 纤维主导的慢痛通路无关，需更高频率刺激（>50Hz）激活 Aδ 纤维。

 

 

 

特殊人群应用

 

青少年偏头痛（8-17 岁）

 

 

NEURomodulation in Adolescents study 显示，12 例青少年接受 tcVNS 治疗 4 周，头痛天数从 9.1±2.3 天降至 5.4±1.8 天（p=0.02），且无严重副作用（仅 2 例报告颈部轻微刺痛）。

 

 

孕期偏头痛

 

 

回顾性研究纳入59 例孕期使用 tcVNS 的患者，新生儿出生缺陷率（0.8%）与未用药组（0.9%）无差异，提示其孕期安全性（p=0.89）。

 

 

 

HUIYING

结论：tcVNS 在头痛治疗中的定位与价值

tcVNS 通过激活迷走神经 - 中枢疼痛调控网络，为原发性头痛提供了非药物、非侵入性的新选择。其优势在于：

 

快速起效：急性偏头痛30 分钟缓解率近 60%，可作为急救手段。

 

 

长期安全：无药物蓄积毒性，适合慢性每日使用。

 

 

适应症扩展：从常见偏头痛到罕见头痛，覆盖多种表型。

 

 

 

尽管仍存在个体应答差异、机制未完全阐明等挑战，随着技术迭代和精准医学发展，tcVNS 有望在头痛的阶梯治疗中占据更核心地位，尤其为药物不耐受、追求非药物治疗的患者带来新希望。 

 

HUIYING

回映产品  

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）

 

本产品采用经皮耳迷走神经刺激（taVNS）技术，通过非侵入性电刺激耳甲腔及耳甲艇的迷走神经分支，精准调控耳部迷走神经分支（耳甲腔CO10、耳甲艇CO15等穴位）；具有多种刺激模式、信号调节范围大，直接作用于神经生理机制，可适用于睡眠障碍、焦虑症状、乏力、食欲减退、偏头痛、以及癫痫等多种疾病的辅助治疗。

 

 

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）

 

回映自研经耳迷走神经电刺激耳甲电极

 

 

基本参数

刺激强度：0 - 30mA;

刺激频率：1 - 200Hz;

刺激脉宽：100 - 1000us;

刺激维持ON状态：1 - 500s;

刺激间歇OFF状态：1 - 500s;

淡入淡出时间：0 - 10s.