迷走神经电刺激适应症之taVNS缓解认知障碍

 

轻度认知障碍（MCI）是痴呆前期的关键阶段，抑郁症状作为MCI常见共病，可使痴呆转化风险增加2.3倍。全球约15.5%的老年人患有轻度认知障碍（MCI），其中23.8%将进展为阿尔茨海默病（AD）。目前胆碱酯酶抑制剂等药物治疗存在疗效有限、副作用明显等问题，而单克隆抗体类药物成本高昂（年治疗费用约5.6万美元），临床亟需安全有效的替代疗法。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）融合中医耳穴理论与现代神经调控技术，通过耳甲部迷走神经分支刺激实现无创干预。

 

HUIYING

认知障碍的神经生理基础

 

 

 

 

认知障碍的典型分子病理解释就是：Aβ形成斑块，tau蛋白形成神经纤维缠结，共同危害神经元健康。

 

 

 

神经递质系统失调

 

认知障碍的核心神经生理机制涉及多种神经递质系统的失衡：

 

 

去甲肾上腺素（NE）系统：蓝斑核（LC）是NE的主要合成来源，其退化与阿尔茨海默病（AD）早期病理密切相关。LC神经元减少导致NE释放不足，影响记忆巩固、注意力调控和突触可塑性。在AD患者中，LC的tau蛋白沉积早于其他脑区，加速认知衰退。

 

 

 

tau 蛋白病变的脑区扩散及神经元间传播过程图

 

 

 

乙酰胆碱（ACh）系统：基底前脑的基底核（nbM）是胆碱能神经元的主要集群，其退化导致海马体和皮层ACh水平下降，直接损害记忆编码和执行功能。AD患者的胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性降低。

 

 

GABA能系统：抑制性神经递质GABA的失衡可能导致神经网络过度兴奋或抑制不足。老年人群中，前额叶GABA水平下降与工作记忆衰退相关。

 

 

 

大脑中导致GABA能系统功能异常的机制

 

 

 

神经炎症与免疫机制

 

慢性神经炎症是认知障碍的重要驱动因素：

 

 

小胶质细胞激活：在AD和血管性痴呆（VD）中，小胶质细胞过度激活释放促炎因子（如TNF-α、IL-1β），导致神经元损伤和突触丢失。动物模型中，脂多糖（LPS）诱导的炎症可显著损害海马依赖性记忆。

 

 

 

AD中神经元和小胶质细胞的交流

 

 

 

胆碱能抗炎通路（CAIP）：迷走神经通过激活α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）抑制外周和中枢炎症反应。AD模型大鼠中，tVNS上调α7nAChR表达，减少海马IL-1β水平。

 

 

 

脑区功能连接异常

 

海马体萎缩：AD患者海马体积减少与情景记忆衰退直接相关。MRI研究显示，早期AD患者的海马激活减弱。

 

 

 

默认模式网络（DMN）失调：DMN（包括内侧前额叶、后扣带回）在静息态下活性异常升高或降低，与AD和轻度认知障碍（MCI）的病理进展相关。

 

 

颞极与内侧眶额回：颞极负责语义记忆和社会情感整合，其功能异常常见于MCI伴抑郁患者。

 

 

 

整合的多项认知功能以及对应的脑区和神经环路

 

 

 

HUIYING

taVNS缓解认知障碍的机制

 

 

神经递质调节

 

taVNS通过迷走神经-脑干-皮层通路调控神经递质释放：

 

 

 

NE释放增强：刺激耳甲艇激活孤束核（NTS）和LC，提升NE水平。fMRI研究显示，taVNS后LC的信号显著增强。NE通过β-肾上腺素受体增强前额叶突触可塑性。

 

 

 

ACh通路激活：taVNS通过NTS间接刺激的胆碱能神经元，提高海马ChAT活性。AD模型大鼠中，taVNS减少β-淀粉样蛋白沉积，改善空间记忆。

 

 

 

GABA能平衡：taVNS增强脊髓三叉神经核的GABA释放，抑制杏仁核过度反应，缓解焦虑相关认知障碍。

 

 

 

 

抗炎与神经保护

 

 

抑制促炎因子：taVNS通过迷走神经-脾脏轴减少外周TNF-α和IL-6水平。在LPS诱导的炎症模型中，taVNS显著降低海马TNF-α浓度。

 

 

 

调节小胶质细胞表型：taVNS促进小胶质细胞从促炎表型（M1）向抗炎表型（M2）转化。AD小鼠模型中，taVNS减少CD68（M1标志物）表达，延长神经元存活。

 

 

 

taVNS 调节免疫系统

 

 

 

脑网络功能重塑

 

增强DMN连接：taVNS干预后，MCI患者内侧前额叶与后扣带回的功能连接增强，静息态网络协调性改善。

 

 

颞极与内侧眶额回激活：个案fMRI显示，taVNS治疗后右侧颞极的ALFF（低频振幅）和ReHo（局部一致性）值升高。

 

 

 

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临床实验研究验证

随机双盲对照试验

 

Wang等（2022）对52例MCI患者进行24周随机双盲试验：

 

 

干预组（taVNS）：刺激耳甲区心（CO15）、肾（CO10）穴，使用20/100 Hz疏密波，强度0.6–1.0 mA，每日2次，每次30分钟。

 

 

对照组（假刺激）：刺激耳舟区肘（SF3）、肩（SF4.5）穴，参数相同。

 

 

结果：taVNS组MoCA-B总分显著提高（p=0.033），AVLT-H的NS（即时回忆）和N7（延迟回忆）评分均显著增加（p<0.001）。

 

 

 

蒙特利尔认知评估（MoCA-B）（a）、听觉言语学习测验（AVLT）（b）测验评分

 

 

taVNS 组在多个认知和睡眠相关指标上有显著改善，如听觉言语学习测验部分指标、波士顿命名测试、睡眠质量相关指标、功能活动问卷等。taVNS 组 1 例鼓膜穿孔史患者出现轻微不良反应，停药 1 周后恢复，两组均未出现严重不良反应。

 

 

 

多模态脑成像研究

 

通过fMRI发现：

 

 

taVNS治疗后，MCI患者左侧前扣带-右侧扣带功能连接（FC）增强（p<0.05）。

 

 

颞极与内侧眶额回的ALFF值升高，与执行功能改善相关（p=0.016）。

 

 

 

taVNS治疗前后的脑功能活动变化

 

 

 

治疗后患者认知功能和情绪显著改善，右侧颞极上部、左侧额叶眶内侧脑功能活动增强，这些脑区与认知和情绪相关。

 

 

 

HUIYING

具体治疗参数

刺激部位：耳甲区心（CO15）、肾（CO10），位于迷走神经耳支分布区。

 

 

刺激参数：

 

 

频率：20 Hz（10 s）与100 Hz（50 s）交替的疏密波。

 

 

强度：0.6–1.0 mA，根据个体耐受性调整。

 

 

时长：每日2次，每次30分钟，每周5天，持续24周。

 

 

 

HUIYING

回映产品  

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）

 

本产品采用经皮耳迷走神经刺激（taVNS）技术，通过非侵入性电刺激耳甲腔及耳甲艇的迷走神经分支，精准调控耳部迷走神经分支（耳甲腔CO10、耳甲艇CO15等穴位）；具有多种刺激模式、信号调节范围大，直接作用于神经生理机制，可适用于睡眠障碍、焦虑症状、认知障碍、乏力、食欲减退、偏头痛、以及癫痫等多种疾病的辅助治疗。

 

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）

回映自研经耳迷走神经电刺激耳甲电极

 

基本参数

刺激强度：0 - 30mA;

刺激频率：1 - 200Hz;

刺激脉宽：100 - 1000us;

刺激维持ON状态：1 - 500s;

刺激间歇OFF状态：1 - 500s;

淡入淡出时间：0 - 10s.