“建物致知”的合成生物学!引领“第三次生物科技革命”的合成生物学

真正的颠覆性技术具有两个共性：一是基于坚实的科学原理，它不是神话或幻想，而是对科学原理的创新性应用；二是跨学科、跨领域的集成创新，并非设计、材料、工艺领域的“线性创新”。——徐匡迪，中国工程院院士 

曾与诺贝尔奖获得者屠呦呦一道为世人所熟知的青蒿素，最初是从植物黄花蒿提取而来。但是植物提取存在占用耕地、依赖环境气候、提取过程繁琐等问题。21世纪初，杰·基斯林将青蒿素的基因引入人造酵母——也就是说，只要给酵母喂点淀粉，再用发酵罐均匀一摇，人工改造的酵母就能像“酿酒”一样生产出大量的青蒿素。这个意义不可小觑——解决青蒿素的生产原料问题，从某种意义上就是解决了治疗疟疾药物的生产问题。有统计显示，杰·基斯林的这种方法使用可控的100立方米工业发酵罐，足以替代5万亩的传统农业种植。事实上，合成生物学还被寄于更高的期望。

作为21世纪生物学领域新兴的一门学科，合成生物学是分子和细胞生物学、进化系统学、生物化学、信息学、数学、计算机和工程学等多学科交叉的产物。发展迄今，已在生物能源、生物材料、医疗技术以及探索生命规律等诸多领域取得了令人瞩目的成就。2014年，美国国防部将其列为21世纪优先发展的六大颠覆性技术之一；英国商业创新技能部将合成生物技术列为未来的八大技术之一；我国在2014年完成的第三次技术预测中，将合成生物技术列为十大重大突破类技术之一。我国在“十三五”科技创新战略规划中，已将合成生物技术列为战略性前瞻性重点发展方向。

“建物致知”的合成生物学

诺贝尔物理学奖得主理查德·菲利普·费曼曾说，“我不能创造的东西，我就不理解”。合成生物学正是可以通过构造人工生物系统来研究生命科学中的基本问题。它有两个用途：一是通过人造细胞工厂进行高效生产，“造来用”；二是通过人造生命了解生物基础法则，“造来懂”。因此有学者称这项技术为“建物致知”。

合成生物学的主要研究内容分为三个层次：一是利用现有的天然生物模块构建新的调控网络并表现出新功能；二是采用从头合成方法人工合成基因组DNA；三是人工创建全新的生物系统乃至生命体。基因测序、基因合成以及基因编辑技术的加速发展为合成生物学领域的研究奠定了坚实的基础；而计算机、大数据、先进制造及自动化等技术为合成生物学的应用插上了腾飞的翅膀。

引领“第三次生物科技革命”的合成生物学

合成生物学是生物科学理论研究的重要突破，使人类能够以“上帝视角”去了解生物的进化历程和结构机理。1953年DNA双螺旋结构的发现被称为第一次生物科技革命，它使生命科学研究进入到分子遗传学和分子生物学时代。2003年人类基因组测序成功标志着第二次生物科技革命的到来，我们因此能够大规模地“读取”遗传信息，并引领生命科学研究进入组学和系统生物学时代。而合成生物学是在系统生物学的基础上，结合工程学理念，采用基因合成、编辑、网络调控等新技术，来“书写”新的生命体，或者改变已有的生命体，这将使人类对生命本质的认识获得质的提升，从而引领了第三次生物科技革命。

另一方面，合成生物学又具有生物制造的属性。生物制造经历了两次革命。第一次发生在20世纪50−60年代，通过大规模发酵，使抗生素、氨基酸、维生素等药品、食品和营养品实现工业化生产，我们今天称之为传统生物技术。第二次发生在20世纪80年代，分子遗传学的发展导致产生了基因操作技术，通过基因克隆、表达、修饰或转移，实现了各种高附加值的生物制品生产，“一个基因，一个产业”，发展成今天的生物技术战略性新兴产业。合成生物学则是利用系统生物学知识，借助工程科学概念，从基因组合成、基因调控网络与信号转导路径，到细胞的人工设计与合成，完成单基因操作难以实现的任务，将极大地提升基因生物技术的能力并拓展其应用范围。因此有理由认为，合成生物学正在催生第三代生物技术。

或将迎来产业爆发的合成生物学

‍‍‍‍合成生物学概念被广泛关注，最早可追溯到2004年在麻省理工学院举办的“合成生物学 1.0”大会。那次会议的最大亮点在于，风险投资机构对合成生物学的进展感到非常兴奋，他们看到了该领域研究对于生物学的重大意义，尤其是在生物能源方面。

在随后的几年内，有很多合成生物学初创公司相继成立，融资额也相当巨大。但这并不是一个好的转折点，甚至在某种程度上使合成生物学的发展遭遇挫折。当时合成生物学在生物能源方面的研究成果并不具有经济效益，在规模化方面根本无法与传统化石能源相抗衡。在随后的五年内，这些公司相继倒闭，那也是合成生物学商业化进程中失去的五年。

近年来，伴随CRISPR等基因组编辑技术的不断革新，以及同样快速发展的大数据、人工智能和机器人技术等，合成生物学的前景变得越来越明确，合成生物学的产业化发展迎来一个爆发期，具有以下几方面新的表现：

第一，涉及领域越来越广。从生物能源扩展到生物基材料、微生物机器人、食品、农业、生物医药、疾病治疗、稀有资源量产、环境修复以及生物工程技术平台的开发等诸多领域。

例如日本科学家将放线菌的基因转移到大肠杆菌，通过设计新的代谢途径，生产出可耐400摄氏度高温的生物塑料。整个生产过程节约能源并减少了二氧化碳的排放。作为产品的生物塑料可自然降解，有利于保护环境。

美国最大的合成生物学创业公司Ginkgo Bioworks，通过将玫瑰的基因整合到酵母的基因组上，实现了利用酵母大量生产价格昂贵的玫瑰精油。该公司已与法国知名香水企业建立了合作关系，市场前景值得期待。

（合成生物学企业融资，数据来源：synbiobeta）

第二，初创企业大幅增加，融资额不断增长。据美国SynBioBeta数据显示，全球合成生物公司今年第一季度共获投资6.5亿美元，规模达去年同期的2倍；第二季度投资额达9.25亿美元，较去年同期增长4倍，并且此时期获资助公司多位于美国硅谷和美国东北部。全球合成生物产业2018年募资额有望达到30亿美元。此外，英国合成生物学国家产业转化中心（SynbiCITE）于7月12日发布的《2017年英国合成生物学初创调查》显示，英国在2000-2016期间共成立146家合成生物企业，在此期间公司数量每5年翻一番；在2010-2014的五年期间，企业共获得2.2亿英镑投资，是此前5年的5.5倍；企业在2015-2017期间获得投资进一步增加，仅3年就募集超过4亿英镑投资。

（全球合成生物学融资历史（2012-2016），数据来源：CB Insights）

第三，越来越多的顶级科学家投身创业大潮，科研成果的产业化进程提速。合成生物学公司Synlogic由麻省理工学院生物工程学教授、合成生物学先驱詹姆斯·柯林斯创办，并于2017年8月在纳斯达克上市；Ginkgo Bioworks公司由麻省理工学院计算机科学和合成生物学先驱汤姆·奈特参与创办，目前已获4.29亿美元融资，估值超过10亿美元；Synthetic Genomics公司由美国合成生物学先驱克莱格·文特尔（曾公然挑战 “国际人类基因组计划”而闻名）及诺贝尔奖获得者汉密尔顿·史密斯创办；enEvolv由哈佛医学院基因组研究中心主任乔治·丘奇创办等。

学科交叉、融合创新的合成生物学

在中科院深圳先进技术研究院合成生物学工程研究中心有这样一支队伍，从学科来看，团队中的12位课题组组长（PI），有研究微生物学的，有研究合成基因组学的，也有研究理论物理方向的，甚至有专攻微流控芯片的。这样一个成立不足4年、平均年龄仅36岁的“杂牌军”，却在合成生物学领域取得了不俗的研究成果，至今已发表数篇《科学》论文，并吸引力了美国科学院院士、合成生物学领军人物杰·基斯林来此建立联合实验室。

作为一个新兴的交叉学科，传统的生物学研究方法已经满足不了合成生物学的发展要求。计算机科学、工程学、理论物理学、数学等学科与生物学的深度交叉融合，才能碰触出颠覆性的成果。告别“单打独斗”的科研模式，真正打破科学家之间的“藩篱”和“围墙”，或许是合成生物学给这个时代带来的另一个颠覆。