时域干涉电刺激tTIS真正有效的适应症是哪些？(PD震颤)

 

帕金森病（PD）的运动症状，如震颤、运动迟缓和强直，与大脑运动控制环路中的病理性神经同步振荡密切相关。具体而言，丘脑底核（STN）中过度同步化的β波段（13-35 Hz）神经振荡活动是其关键的电生理标志。这种异常的β振荡（如图2中基线条件所示的灰色区域高功率峰值）与运动功能的抑制有关，其强度与患者的运动不能和强直等核心症状的严重程度正相关，被认为是阻碍运动启动和执行的一种“刹车”信号。

 

HUIYING

tTIS 解决 PD 震颤的机理

 

时间干涉刺激（tTIS）解决PD症状的机理在于通过非侵入性的方式，将一种能够干扰病理性振荡的调制信号精准地传递到深部靶点（如STN），从而使其活动“正常化”。如图1所示，tTIS利用两对头皮电极施加频率略有不同（如9.00 kHz vs. 9.13 kHz）的高频电流，这些电流本身对神经元膜电位影响甚微；但在大脑深部的STN靶点，它们会相互干涉，产生一个频率等于其差频（Δf = 130 Hz）的有效包络调制信号。这个130 Hz的信号恰好位于传统DBS的有效治疗频率范围内。如图2所示，该调制信号能够有效地抑制STN中病理性增高的β振荡功率，其效果与DBS类似，可能通过破坏异常的神经同步或促进代偿性的促运动节律来实现治疗作用。

 

 

图1：TIS刺激STN的原理与设置示意图

 

图1阐释了时间干涉刺激（TIS） targeting 丘脑底核（STN）的基本原理：通过置于头皮的两对电极施加高频电场（f1=9.00 kHz, f2=9.13 kHz），其在深部STN靶点处相互干涉，产生一个频率为差频（Δf=130 Hz）的包络调制信号，从而实现对深部脑区的非侵入性神经调控，而同时植入的DBS电极则用于记录STN的局部场电位。

 

研究方法

 

本研究是一项在8名PD患者中进行的急性期验证性研究。

受试者： 8名已接受STN-DBS电极植入手术但电极尚未内化的PD患者，在术后第二天、停药状态下进行。

刺激与记录：

记录方式： 通过外部化的DBS电极记录STN的局部场电位（LFP）。

刺激条件：

tTIS：使用两对头皮电极，施加 f1=9.00 kHz和 f2=9.13 kHz的电流，在STN产生130 Hz的包络调制。刺激持续3分钟。

传统DBS： 通过植入的DBS电极，以130 Hz的频率对STN进行直接刺激。刺激持续3分钟。

基线： 刺激前的静息状态记录。

对照实验： 在部分患者中进行了假刺激（仅高频无差频）、非靶点刺激（如枕叶）和非治疗频率（30 Hz）刺激作为对照。

数据分析： 主要比较基线、tTIS后和DBS后STN中β波段振荡功率的变化。同时通过有限元建模（图S1, S2）验证tTIS电场在STN的聚焦性。

 

 

图S1：TIS的有限元模拟

 

图S1 基于患者个体化头模型的有限元模拟直观地显示了TIS电场在脑内的分布，计算结果确认了包络调制信号的最大值确实被成功地聚焦在预定的STN靶区，为实验的靶点定位准确性提供了计算生物物理学证据。

 

 

图S2：非目标区域刺激的模拟

 

该模拟图S2作为对照，展示了当TIS参数被设定为将焦点置于STN之外（如枕叶）时，STN区域内的电场强度显著减弱，这从计算层面解释了为何“离靶”刺激无法有效调制STN的β活动，进一步支持了TIS的空间聚焦能力。

 

 

研究结果

 

刺激能量成功聚焦于目标STN： 如图2第四列所示，在目标STN记录到的干涉包络幅度显著高于对侧STN，证明tTIS技术能够成功地将刺激能量引导至预定的深部靶点。

tTIS有效抑制STN β活动： 研究的主要发现是，tTIS能够像传统DBS一样，显著抑制STN中的病理性高β功率峰值。如图2所示，在所有8名患者中，tTIS和DBS后的功率谱均显示β峰值较基线明显降低，且两者效果无统计学差异。

 

 

图2：TIS与DBS对STNβ振荡的抑制效果

 

图2 综合展示了8名患者的数据，证实了TIS与常规DBS均能显著抑制STN内病理性高β波段（约25 Hz）的振荡功率，且两者效果无显著差异；同时，目标STN内记录到的干涉包络幅度显著高于对侧，证明了TIS刺激能量可被有效引导至目标区域。第一列：显示每个患者STN中用于DBS和LFP记录的接触点位置。第二列：基线、TIS、DBS条件下的振荡功率谱。第三列：TIS和DBS相对于基线的β功率下降。第四列：目标STN与对侧STN的干涉包络幅度比较。

 

效应具有靶点与频率特异性： 如图3所示，假刺激（无Δf）对β功率没有影响；将130 Hz tTIS聚焦于STN之外的脑区（如枕叶），或在STN施加非治疗性的30 Hz tTIS，均不能抑制STN的β活动。这证明了tTIS效应的空间和频率特异性。

 

 

图3：控制条件验证TIS效应的特异性

 

图3 通过病例7和8的对照实验表明，假刺激（仅高频载波，无有效差频）、非目标脑区（枕叶）的TIS以及非治疗性低频（30 Hz）STN TIS均不能抑制STN的β活动，这排除了非特异性效应，明确了TIS对β振荡的抑制具有空间（STN）和频率（130 Hz）特异性。

 

效应持续时间： 如图4所示，tTIS对β振荡的抑制效应在刺激停止后可持续约2分钟，而DBS的抑制效应在某些患者中更为迅速。

 

 

图4：TIS与DBS后β功率抑制的时间动态

 

图4 中时间频率分析显示，TIS产生的β功率抑制效应在刺激停止后约持续2分钟，而后逐渐恢复至基线水平；相比之下，DBS的抑制效应更为迅速，但其时间动态在不同患者间存在差异，这反映了两种刺激方式在作用机制和强度上的不同。DBS因其直接、高强度刺激，效应更直接。

 

安全性良好： tTIS在所有受试者中均耐受良好，仅观察到轻微、短暂的头皮感觉异常，无严重不良事件。

初步临床改善迹象： 对两名患者的初步临床评估（部分MDS-UPDRS III评分）显示，tTIS后运动症状有轻微改善，但效果弱于DBS。

 

HUIYING

总结

本研究首次在人体内提供了直接证据，证明非侵入性的时间干涉刺激（tTIS）能够精准地靶向并有效调制帕金森病患者丘脑底核（STN）的病理性β振荡，其效果与金标准——侵入性深部脑刺激（DBS）相当。这不仅验证了tTIS作为一种新型神经调控技术的可行性，也为其作用机理提供了坚实的神经生理学基础。尽管本研究因急性实验设计未能充分展现其长期临床疗效，但结果极具前景。未来，tTIS有潜力革新DBS的临床流程，例如用于术前筛选最佳DBS应答者、个体化确定最优刺激靶点，甚至其本身可能发展成为一种独立的非侵入性治疗手段。