如何基于tPBM个性化地实现认知衰退的干预治疗

 

HUIYING

认知衰退机理

认知衰退是一个从主观认知下降（SCD）到轻度认知障碍（MCI）乃至阿尔茨海默病（AD）的连续谱。SCD指个体主观感受到认知功能下降但客观测验正常，可能是AD的最早临床前阶段；MCI则存在客观认知损害但日常生活能力保留，是介于正常衰老和痴呆之间的过渡状态。研究表明，26.6%的SCD患者会在未来进展为MCI，而SCD和MCI均显著增加转化为AD的风险。因此，在疾病早期进行干预对于延缓认知衰退、保护大脑健康至关重要。

 

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tPBM解决认知衰退机理

经颅光生物调节（tPBM）利用红色/近红外光（600-1100 nm）穿透头皮和颅骨，作用于大脑皮层神经元。其核心机制是光被线粒体中的细胞色素c氧化酶吸收，促进ATP合成、改善能量代谢；同时可调节一氧化氮释放、增加局部脑血流、减轻炎症和氧化应激，从而增强神经元活性和突触可塑性。这些效应可改善记忆、注意和执行功能，已被研究证实对SCD和MCI患者有积极效果。本研究采用810 nm和850 nm双波长、80 mW/cm²功率密度、随机频率脉冲刺激，以优化疗效。

 

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tPBM治疗的同时记录fNIRS目的何在

在tPBM治疗期间同步记录功能性近红外光谱（fNIRS）数据，主要目的是利用治疗初期的大脑血液动力学变化早期预测患者对tPBM的最终治疗响应。由于fNIRS可无创监测氧合/脱氧血红蛋白浓度变化，通过分析治疗前几次（如前15次）的功能连接网络指标（如聚类系数、度中心性、全局效率），可识别出与远期认知改善相关的神经生理标志物，从而在治疗早期筛选出可能无效的患者（非响应者），避免无效治疗并调整方案，实现个体化精准干预。

 

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tPBM和fNIRS如何结合解决认知衰退

本研究采用了一款自主研发的可穿戴设备，该设备将tPBM治疗与fNIRS记录功能集成于同一装置（如图1所示）。该设备基于商用fNIRS系统（NIRSIT-LITE）改造，将光源波长调整为810/850 nm、功率密度提升至80 mW/cm²，使其既能发射治疗性光刺激，又能同时采集前额叶15个通道的血液动力学信号。患者在家中进行12周tPBM治疗时，每次15分钟治疗均同步记录fNIRS数据。通过分析治疗初期多次fNIRS数据的图论指标变化，建立预测模型，在治疗早期（约3周内）识别非响应者，从而及时调整治疗策略，提升整体疗效。

 

 

图1：集成tPBM与fNIRS的可穿戴设备示意图及实物照片

 

图1 展示了自主研发的、可同时进行tPBM治疗和fNIRS记录的可穿戴设备。
 

图1a：设备的光源与探测器布局图。共5个光源（红色方块）和7个探测器（灰色圆形），相邻光源‑探测器间距3 cm，形成15个fNIRS测量通道（蓝色数字），覆盖双侧前额叶皮层。光源发射810 nm和850 nm双波长近红外光，功率密度80 mW/cm²，在tPBM模式下以32‑64 Hz随机频率方波脉冲输出（50%占空比），确保治疗能量密度达36 J/cm²；在fNIRS模式下以8.138 Hz采样率连续采集血液动力学信号。
 

图1b：设备内部结构照片，可见电池、控制电路及光学元件布局。
 

图1c：设备佩戴时的俯视图，体现其轻便、贴合头部的设计，适合居家使用。
 

图1 的核心意义在于说明：tPBM与fNIRS可共享同一套近红外光源，实现治疗与监测的无缝集成，为后续早期预测治疗响应提供了硬件基础。

 

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临床研究

研究方法

参与者与分组：共招募81名60岁以上认知下降患者（K-MMSE评分20-28）。其中60人接受12周居家tPBM干预（实验组），21人作为对照组不接受干预。最终，43名实验组和19名对照组完成认知评估。根据治疗后全球认知评分变化（ΔGCS = 治疗后GCS - 治疗前GCS），将实验组中ΔGCS ≥ 0.5者定义为响应者（22人），ΔGCS < 0.5者为非响应者（21人）。由于fNIRS信号质量，最终29人（14名响应者，15名非响应者）纳入fNIRS分析（排除流程见补充图1）。参与者人口学特征见表1，各组除ΔGCS外无显著差异（补充图2显示响应者ΔGCS显著高于非响应者和对照组）。

干预与数据采集：使用集成tPBM与fNIRS的可穿戴设备（图1），每次治疗15分钟，频率由患者自定，至少完成20次。fNIRS数据采样率8.138 Hz，记录前额叶15通道氧合（HbO）、脱氧（HbR）和总血红蛋白（HbT）浓度变化。治疗前后进行9项认知测试，计算GCS。

fNIRS预处理与分析：对原始光强数据应用修正比尔-朗伯定律得到ΔHbO、ΔHbR、ΔHbT；采用小波滤波去除运动伪影，0.01-0.09 Hz带通滤波去除生理噪声；选取10-890秒稳定段进行分析。对每位患者前15次治疗的数据（代表前3周）进行功能连接分析（皮尔逊相关），以阈值0.4-0.9构建二值化邻接矩阵，计算图论指标：聚类系数（CC）、度中心性（DC）、全局效率（GE）。将15次数据分为5个阶段（Period 1~5，每阶段3次）并平均，以Period 1为基线，计算各阶段指标变化量（ΔPeriod 2~5）。通过重复测量方差分析（rmANOVA）确定各指标最佳阈值（对应最低p值）。

预测模型构建：将各阶段图论指标变化量与ΔGCS进行线性回归，筛选出显著相关指标（p<0.05）作为生物标志物（表2）。以预测ΔGCS < 0.35为标准分类非响应者（该阈值由经验确定）。采用留一法交叉验证（LOSO-CV）验证模型泛化性，每折独立优化阈值并选择p<0.1的指标建模，通过多数投票或硬投票机制分类。

 

研究结果

tPBM疗效：响应者ΔGCS显著高于非响应者和对照组（p<0.001），非响应者与对照组无显著差异，证明tPBM有效。治疗次数与ΔGCS无相关（p=0.492，图2），排除次数干扰。

 

 

图2：tPBM治疗次数与ΔGCS的相关性散点图

 

图2 旨在检验tPBM治疗次数是否影响认知改善程度，从而排除治疗频率差异对分组结果的干扰。横轴为每位实验组参与者在12周内完成的tPBM治疗次数，纵轴为ΔGCS。线性回归结果显示两者无显著相关（p=0.4923，R²极低），表明ΔGCS的变化并非由治疗次数的多寡驱动，而是取决于个体对tPBM的内在响应性。这一结果支持了后续利用fNIRS数据预测响应性的合理性——即预测模型的差异反映的是生物学特征而非治疗剂量差异。

 

图论指标与ΔGCS相关性：多个图论指标在Period 3~5与ΔGCS呈显著负相关（表2，图3）：

Period 3：HbT的GE（R²=0.1596，p<0.05）

Period 4：HbO的CC（R²=0.2286，p<0.01）、HbR的CC（R²=0.1944，p<0.05）

Period 5：HbO的CC（R²=0.1737，p<0.05）、HbR的CC（R²=0.1667，p<0.05）、HbO的DC（R²=0.1625，p<0.05） 这些负相关表明，认知改善伴随着前额叶功能连接网络的下降。

 

 

图3：ΔGCS与关键图论指标变化的相关性及非响应者预测

 

图3 包含六个子图（a‑f），分别展示了在Period 3、4、5中与ΔGCS呈显著负相关的图论指标变化（Δ指标 = 该阶段平均值减Period 1基线值），以及基于这些指标的线性回归模型对非响应者的预测结果。
 

图3a：Period 3中ΔHbT的全局效率（GE）变化与ΔGCS的关系（R²=0.1596，p<0.05）。
 

图3b、c：Period 4中ΔHbO和ΔHbR的聚类系数（CC）变化（R²=0.2286，p<0.01；R²=0.1944，p<0.05）。
 

图3d、e、f：Period 5中ΔHbO的CC（R²=0.1737，p<0.05）、ΔHbR的CC（R²=0.1667，p<0.05）和ΔHbO的度中心性（DC）变化（R²=0.1625，p<0.05）。每个子图中，垂直虚线为预测非响应者的阈值（ΔGCS预测值=0.35），水平虚线为实际ΔGCS=0.5的分组线。品红色圆点代表被模型预测为非响应者的个体，其编号标于点旁。位于右下象限（预测ΔGCS<0.35且实际ΔGCS<0.5）的个体是正确识别的非响应者。从图中可统计出：共13人被预测为非响应者，其中11人实际为非响应者，仅2人错分（实际为响应者）。这些负相关表明，认知改善越明显（ΔGCS越大），治疗早期功能连接网络指标下降越显著，提示tPBM可能通过解除病理性过度补偿机制发挥疗效。

 

非响应者预测性能：基于上述指标，通过线性回归预测ΔGCS，以0.35为阈值，13人被预测为非响应者，其中11人实际为非响应者（图3中右下象限点）。模型整体准确率79.31%，敏感度73.33%，特异性85.71%，AUC=0.810（图4a）。

 

 

图4：非响应者预测的ROC曲线

 

图4 展示了基于图4中多个显著指标的线性回归组合模型对非响应者的分类效能。
 

图4a：使用全部29人数据建立的模型，以预测ΔGCS<0.35为标准，得到的ROC曲线下面积（AUC）为0.810，红色圆点对应阈值0.35时的敏感度（73.33%）和特异性（85.71%）。
 

图4b：采用留一法交叉验证（LOSO‑CV）重复29次得到的平均ROC曲线，AUC为0.767，相同阈值下敏感度73.33%、特异性78.57%。两图对比表明，模型在全样本和交叉验证中均保持较高且稳定的预测能力，证实了所选图论指标的泛化性。ROC曲线接近左上角，提示该方法有望在临床中早期筛选tPBM非响应者。

 

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总结

本研究首次将tPBM与fNIRS集成于可穿戴设备，利用治疗早期同步记录的静息态fNIRS数据，结合图论网络分析，成功预测了老年人认知衰退患者对tPBM的治疗响应性。研究发现，响应者在治疗早期表现为前额叶功能连接网络指标下降，这可能反映了病理性过度补偿的解除，是疗效的早期神经生理标志物。基于此建立的预测模型能在治疗前3周内识别非响应者（敏感度73.33%，特异性78.57%），为个体化治疗提供了可行策略。研究的创新性在于实现了治疗与监测一体化，并提出了早期筛选非响应者的新方法。局限性包括样本量较小、居家数据质量不一、缺乏假刺激对照等。未来需扩大样本、纳入多中心数据，并探索动态调整刺激参数（如强度、频率）对非响应者的转化效果，以推动精准神经调控在认知衰退干预中的临床应用。在认知衰退的病理状态下，大脑会启动一种“过度补偿”机制，“过度补偿”机制是大脑在神经功能受损时启动的一种病理适应性反应：当特定脑区（如与记忆相关的内嗅皮层）因β-淀粉样蛋白沉积或代谢障碍而功能减退时，前额叶等储备区域会异常增强神经活动和功能连接，试图通过“加班加点”来弥补受损区域的认知负荷，这在图论指标上表现为聚类系数（CC）和度中心性（DC）的异常升高。然而，这种代偿是“费力而不高效”的——如同一个团队为弥补核心成员的缺位而被迫建立冗余的沟通渠道，虽能勉强维持运转，却消耗了额外能量，且掩盖了潜在的病理状态。当有效的tPBM治疗修复了受损神经元的线粒体功能和能量代谢后，原本“被迫加班”的区域得以卸下代偿负担，回归至更节能、更高效的基线连接模式，从而在宏观层面表现为CC、DC、全局效率（GE）的下降。因此，治疗响应者早期网络指标的“回落”，反映的正是这种病理补偿机制的解除，也是大脑从“费力维持”向“健康常态”转变的关键标志。