解析美国推进医疗创新的重要举措

生物医学和技术日新月异，从传统的药物研发到火爆的医疗+AI，这些创新一方面有改善大众健康的潜力，另一方面又存在不确定因素，医疗监管机构作为大众健康的守护者必须严格把关。但无论是积极推动还是保守观望，医疗监管者都得紧跟技术发展的步伐，做到与时俱进。而美国FDA的工作有许多我国值得借鉴和学习的地方。

我们的医疗目标始终如一，即尽可能在正确的时间为正确的患者提供正确的药物或医疗设备。随着创新技术平台的发展，例如数字健康、靶向药物和以细胞基因疗法为代表的再生医学，这种愿景也更有可能实现。这些新技术一方面为变革提供了机会，另一方面也要求美国食品和药物管理局（FDA）用更加现代化的方法来评估新技术。很多时候，我们得重新设计监管方法、创造更现代化的平台，从而更加有效地评估这些技术进展。

▲ FDA委员、原文作者Scott Gottlieb, M.D.博士

简而言之，我们必须建设更加现代化的监管方法，以期有效促进各类可行的创新。医疗产品评估项目的组织方式现代化等举措都已纳入这份全面的“医疗创新准入计划”。

这些举措也得到了美国政府的高度重视和支持：两党立法——如《21世纪治愈法案》——带来了新的专家和资源，近期FDA的用户费协议得到了重新授权，我们的行动也得到了《2019美国联邦政府预算》的额外支持。所有这些努力将帮助FDA资助创建一个跨领域的证据级别的医疗数据平台，创建一种更现代、更系统的评估这些信息的方法，以确保我们监管决策的灵活性和复杂性能跟得上科学进展的节奏。

况且，我们并非在独自战斗。

我们密切与公有、私有机构开展合作，以更好地实现共同的公共卫生目标、解决跨领域的科技挑战，同时增加监管决策对所有利益相关方的透明度和可预测性。我最近发表了一篇关于FDA如何实施《21世纪治愈法案》的书面声明，其中就概括地介绍了FDA制定了哪些政策、采取了哪些行动来推进创新产品的发展。

我希望借此机会梳理FDA在建立体系推动创新方面所作出的努力，包括加速临床试验的现代化、简化FDA的组织和流程以推进监管科学，以及加强FDA分析复杂现实数据流的能力来检测早期安全信号和疗效信号。为了更好地诠释新政，我们计划宣布推进这些目标，多方努力相辅相成，帮助FDA履行其促进和保护公共健康的使命，也有利于释放美国公有和私有医学研究投资的全部公共卫生潜力。

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药物与设备的临床试验现代化

前瞻性随机对照临床试验往往是我们探究创新医疗产品的安全性和有效性这两个基本问题的最有力工具，但不断攀升的试验成本和实施的复杂程度对效率提出了更高的要求，而一些新兴产品也很难用这种传统方法进行评估。在这种情况下，新的技术、数据来源和分析方法使更好的评估方式成为可能。

复杂性的增加不仅会使医疗产品的开发更加不确定、昂贵且耗时，过于复杂的试验和不必要的数据收集也会给患者入组造成障碍、增加研究人员的工作量、极大地延长研究的完成时间以至于使研究结果失去相关性。同时，对新药替代品的研究积极性也会降低，意味着首创新药可以在更长的时间内享受垄断，缺乏压低药品价格的良性竞争，治疗多样性也会受限。

FDA联合下属的多个医疗产品中心，与临床试验转型计划（CTTI）和医疗器械创新联盟（MDIC）合作，推动试验设计创新和以患者为中心的试验终点，从而提高试验效率，并使试验更加严谨。通过制定更有效的策略，例如无缝试验设计（seamless trial design）、主方案（master protocol）和篮子试验（basket trial），获得与特定人群中药物和设备的安全性、有效性相关的关键证据，可以帮助研究人员更多地了解产品的疗效和安全性、帮助监管机构和赞助商在开发过程早期检测疗效和安全信号。从而提高临床开发过程的效率。

减少试验所需的成本和时间可以促进市场竞争、帮助查验药物价格、提前为患者提供创新的医疗产品。这些方法可以降低成本，使后续同类竞品能够以更加经济的方式与首创新药展开竞争。目前，就那些针对未满足需求的药物而言，我们发现后续进入市场的竞品需耗时更久才能投入临床。这一现象的原因很复杂，其中之一就是，在可用疗法与关键的未满足需求并存的情况下例如在某些罕见疾病中，进行传统临床试验有不小的难度。

我们对这种趋势展开了研究，发现FDA近期分析了CDER批准的同一类别的药物或生物制剂的数量。这些药物针对相同或相关的疾病，使用相同机制促成同一种生理变化。我们发现，对这些药物来说，新竞争的形成相对缓慢。换句话说，当首创新药获得批准后，它不仅不会面临同一类别中其他药物的竞争，随后进入市场的药物和生物制剂与先入者的竞争也会来得更晚。

以下是我们收集的一些数据结果，完整的分析报告预计很快发布。

非孤儿药受众较广，在1991年至2000年间批准的此类首创新药中，有41％在五年内出现同类竞争者。这一比率在此后的十年急剧下降，2001年到2010年间常见病的首创新药中，只有18％在五年内出现同类竞品。这一结果也可以被解读为竞争的滞后，即在1991年至2000年获批的首创新药中，有近四分之一在两年内就出现了竞品，而2001年至2010年获批的药物多用了五年才与这个比率堪堪比肩。也就是说，直到第七年，后一批首创药品中才有22%出现竞品，此时的竞争强度仍然稍稍落后于前一个十年第二年的情况。

对大多数罕见病药品来说，情况也十分类似。对于1991年至2000年间批准的用于非癌症适应症的孤儿药首创新药，有26％在五年内出现竞品，而在2001年至2010年间该比率下降为13％。这种趋势意味着昂贵的品牌药物可能会在较长时间中处于垄断局面，从而在一定程度上增加这些生产商的定价权力。由于孤儿药的临床试验常常面临实施困难，这种垄断局面或许会在专利和其他专营权失效后仍然持续很长时间。

我们正在努力推进更有效的临床开发计划，例如，设备和放射健康中心（CDRH）正与MDIC合作，提高试验地点签约、首次住院患者研究和机构审查委员会（IRB）批准的效率。以上三项也是设备试验中成本最高的三个因素，可能会对创新产品的开发施加障碍。同样，FDA通过开创性的临床试验方案（MAPs），例如篮子试验、伞试验和平台试验，提高试验效率并降低成本，推动了临床试验的现代化。

MAPs涉及的并非单药、单病症试验，而是多种疾病的一种或多种干预或单一疾病的多种干预，每种干预都针对一个生物标志物定义的种群或疾病亚型。主方案的一个关键特性是使用通用的临床试验设计来简化试验组织工作、提高数据质量、促进数据的收集和共享。

在接下来的几周里，我们将发布更多有关MAPs的指南和有效的试验设计策略，以帮助加快肿瘤药物和设备的开发。此外，我们还将发布适应性试验设计和创新终点（如血液系统癌症中的轻微后遗症）的用法指导。最近我们发布了关于在肿瘤学随机试验中使用安慰剂的指南草案，认为随着肿瘤学治疗方法和试验设计的发展，使用安慰剂对照有时不符合伦理，从而并不可行。与此同时，FDA正在推动开发罕见病的自然发展模型，允许研究人员复制本应在对照组中不经治疗的患者的行为，以避免在某些试验中加入安慰剂对照组。

我们还推出了一项复杂创新设计（CID）试点会议计划，以促进新型临床试验设计的发展和应用。这一计划将为医疗产品开发者提供与FDA药物评估和研究中心（CDER）和生物制品评估和研究中心（CBER）所有相关学科的专家早期会面并讨论新型试验设计监管方法的机会。

与药物相比，医疗设备面临着一系列不同的技术挑战和机遇，但我们会采用相同的原则来促进创新设备的顺利开发和审查。例如，在FDA的突破性设备指南草案中，我们提议使用“冲刺方法”（sprints），即由突破性设备的投资商来确定他们需要解决的监管挑战，随后我们与投资商展开互动，争取在短时间内（通常只需几周）解决这项挑战。这种早期互动促进了某些突破性设备临床研究灵活设计的发展，也使FDA审查团队和高级管理层可以在开发和审查的早期过程中给予支持，参与进来。所有这些措施都旨在使FDA对创新设备的评估和投资人对创新设备的开发更加有效。FDA已经受理了72项突破性设备的申报请求，截至2018年6月1日，已批准或否决了其中六项。

在这项工作中，除非已有法规规定，CDRH坚持对所有与医疗器械监管相关的活动采用“最不繁琐”（least burdensome）方法，这一概念将确保监管机构和投资人能够利用有限的必要信息在最佳时间以最有效的方式合理解决相关监管问题或事件，有助于进一步减少开发和营销安全有效的新设备所需的时间和花费。

总之，FDA的突破性设备项目、最不繁琐原则、合理允许更大不确定性已经深深影响了数百万美国患者的健康。因CDRH的简化方法而进入市场的一些产品包括：用于经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的创新装置、“人工胰腺”（以及随后增加7至13岁的适用人群）、世界上最小的新生儿心脏瓣膜、世界上首个用于评估轻度创伤性脑损伤的血液检测、首个突破性的基于下一代测序（NGS）的324个癌变基因IVD检测、美国首个人工虹膜、首个帮助治疗药物滥用障碍的移动医疗APP。

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打破孤岛，建立现代化FDA组织结构

在成功建立了肿瘤学卓越中心的基础上，FDA还实现了组织结构的现代化和审核流程的扁平化，打破了作为医疗产品审核流程重要组成部分的不同科学学科之间的审核孤岛，使FDA审查小组能够更加关注疾病本身、更加整体性地面对药物审查所涉及的众多学科、使用更加结构化的数据审查方法对临床试验数据展开更好的评估。

例如，CDER提出了一系列重要措施，旨在让CDER新药物办公室的组织和功能更加现代化。其中一部分涉及结构变化，而其他则关注审核流程的改进，使之更具可预测性、一致性和结构性。目前，数据审查的结构一致性和临床工作人员的工作效率已经获得提升，FDA已经开始着手解决如何更加审慎地评估药物的安全性。

我们正在推行一套更加标准、高效和全面的药物安全审查程序，利用员工在数据分析方面的专业知识，开发更标准化的方法和模板，用于评估新药申请中的安全性数据。这一过程充分利用了新药申请中必须提交的标准数据集，也将定量方法和编程专业知识用于安全性分析，以支持医疗团队的工作。

我们希望强化审查过程的一体化、多学科特点和以问题为中心的原则，并制定一份审查文件来反映这种多学科的、以问题为中心的方法。通过提高效率并为新药申请审查提供更多支持，我们希望“预加载”（front load）此过程，从而在审查周期中为贴标和上市后流程等关键讨论环节留出更多时间。

这些新流程便是我们当下致力于完成的事情，即以对风险-收益的知情评估为基础制定监管决策，而这种知情评估是通过加深对风险的理解、对利益的评价，并结合患者的看法和偏好进行的。

这些新方法将使流程更加高效，也会提高内部工作效率。一个好处是减轻新药部门工作人员的日常行政负担、充分发挥科学家和医务人员的作用，使他们在其所在领域更好地发挥领导力。效率的提升允许我们将临床工作人员的智力资源更多地应用到思想领导活动中，帮助改进监管原则。例如，我们正在考虑建立一些新部门，分别参与到不同的医学领域中去。

我们的目标是确保药物审查部门更加注重治疗，以期在学术界、行业内和患者群体中推动更高效的审查、提供更强大的科学领导力。新药现代化办公室（the Office of New Drugs modernization）将为特定领域的专家省下更多时间、提供更好的分析工具和更多的知识管理支持，从而推动改进临床和监管原则，更好地评估创新产品的安全性和有效性。

因此，FDA将发布更多有关特定产品的指导文件，计划新发布数百个临床指导文件，并根据最新的科学成果不断更新。仅在2018年，我们就已经发布了近百份指导文件。我们的另一个目标是允许FDA的员工通过“新兴技术计划”（Emerging Technology Program）与利益相关者就药物和生物制品的持续生产等新技术进行互动，以期帮助行业发展可提高产品质量的创新技术。

FDA的设备中心也在对其方法进行类似的现代化改造。CDRH已经探索、试行并最终制定了实施计划，对许多核心医疗设备的审查采用了总产品生命周期（TPLC）方法，帮助CDRH实现信息共享、改善决策制定、提高工作效率。TPLC还将帮助CDRH专家更好地利用其上市前-上市后的信息来优化监管决策。

FDA设备中心正在进行的工作与OND改革有着相似的目标，FDA TPLC方法的目的是确保设备不仅在进入市场时符合“黄金标准”，并且在获得更多设备数据、了解更多其临床应用的风险收益信息后，仍符合此标准。

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现实证据的应用

FDA也在积极评估使用现实证据（RWE）的可行性来支持监管决策。现实证据包括从电子病历、登记文档、报销申请和账单等来源获取的数据，可以帮助回答与更广泛的患者群体或治疗环境相关的问题，而这类信息可能是传统的临床试验无法得到的。我们正在提升自身使用RWE进行上市后安全监管的能力，并探索其为扩大适应症范围提供支持的潜力。

FDARA为评估RWE的产生方式及其在产品评估中的潜在用途提供了重要资助，部分资金用于改善FDA评估安全性的“哨兵”系统。目前，FDA正在进行第一项利用“哨兵”检测系统信息数据的随机前瞻性干预试验，最近一个实际的应用范例就是IMPACT-Afib试验，用于测试使用教育干预措施来降低房颤患者卒中风险有效药物使用不足这一问题的效果。这种概念验证试验可以作为未来RWE试验的原型。

与此同时，FDA也在另一项概念证明研究中资助了一个项目，以检查使用观察数据生成的现实证据是否可以重复大约30个随机对照临床药物试验的结果。

CDRH还将医疗设备主动监测系统的发展作为其首要任务之一，建立了国家卫生技术评估系统（NEST），其最终目标是推动开发更加安全有效的设备，并促进这些设备的临床应用。这还将提高现实证据的价值和使用率，以支持我们医疗系统中多个利益相关者的需求，包括对新出现的安全信号的检测。

NEST最终也可能被用于简化报销流程（医疗保险和医疗补助服务中心隶属于NEST管理委员会），因为数据收集状况的改善有助于CED政策（coverage with evidence development）的实施。

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新技术标准制定：FDA的角色

FDA在推进医疗技术标准制定方面发挥了作用，从而促进了一些仍缺乏共识标准的领域的创新。例如，软件平台在管理患者健康方面正发挥着越来越重要的作用，帮助更多患者将健康把握在自己手中。

这些日益复杂的软件工具提供了更为广泛的机会。例如，人工智能（AI）为医学的未来带来了巨大的希望。为促进这一领域的创新，我们正在积极开发新的监管框架，来支持人工智能技术的应用。为此，我们建立并应用了预认证计划项目（Pre-Cert program），重点关注公司保证其产品符合安全性和有效性标准的潜力，思考如何评价机器学习的最大优势之一——在使用中不断学习并提升自己的能力。

我们知道，为了支持AI工具的广泛应用，患者和服务提供者需要了解在传统医疗环境中和使用先进技术的情况下进行医疗决策的联系。我们与利益相关者探讨的领域之一是如何在放射基因组学领域对AI技术的性能进行基准测试，这类技术的AI算法可以学习将PET或MRI扫描的特征与肿瘤的基因组特征联系起来，为改善患者预后、识别对治疗的早期反应、开发新影像标志物以分诊高危患者提供机会。

为实现这些目标，FDA正在探索使用中立第三方来收集大量附带说明的影像数据集，如在诸多临床试验中获得的充分说明某种疾病的放射扫描数据，以便了解针对特定适应症的新型AI算法的性能。这样的能力使AI算法的性能基准测试系统更加公开透明，并帮助提供方和支付方将AI系统与最佳的人类治疗标准进行比较。

许多利益相关者对通过临床结果评估（COA）来推动癌症患者症状和功能结果的评估和量化很感兴趣，FDA也是其中一员。通俗地说，COA是描述或反映患者感觉、功能或生存方式的一些指标。一些技术进步有望彻底改变我们在不论是对照试验还是在现实环境中获取患者的临床结果的方式，而传统的COA是一种可以收集患者报告结果（PRO）的问卷调查。

PRO数据的电子化获取（ePRO）也正在变得标准化，提供了丰富的结构化临床数据获取通道。除了ePRO，移动可穿戴技术也能够通过生成客观、连续的活动性和生理性数据来为传统的PRO调查做补充。将可穿戴设备在活动中记录的可靠数据与患者直接报告的日常活动能力相结合，可以提供与癌症患者的生活质量直接相关的身体功能重要信息。

医疗产品正变得越来越复杂：高级计算和系统生物学的出现使医疗服务变得更加个性化，互联技术则打破了临床研究和现实世界患者治疗之间的障碍，而靶向药物、细胞和基因治疗以及再生医学等新平台创造了更多的治疗机会。

为了利用好这些机会，使创新能够切实改善民众健康，我们付出了多方位的努力，以确保我们的组织和政策在现代化程度上并不落后于被评估的技术，如此才能高效地推动真正安全、有效的创新。