病理学医生可能这样拯救你的生命

病理学医生可能这样拯救你的生命。

想象一下你在咳血，胸部扫描显示肺部有可疑肿块。外科医生在可疑的肿块中取下一小块圆柱形样本，病理学医生将组织薄切片放在载玻片上。在对组织进行保护和染色后，病理学医生通过显微镜观察，发现细胞中有肺癌迹象。在肿瘤扩散和生长之前，你就可以开始治疗了。

病理学医生也可能就此要了你的命：专业的医生有可能没能发现癌症，或者更有可能的是，误判了癌症亚型。这样一来，与其接受脱靶的癌症靶向治疗，还不如接受常规化疗，这样还可以多活几个月。

人工智能（AI）病理学家可能就不会犯这样的错误。AI系统接受大量显示各种肿瘤的数字化载玻片训练后，可能提供比人类病理学医生更为准确的诊断，至少在相当机械的诊断任务上是这样。它们甚至可能捕捉到最训练有素的人眼也看不到的细微特征。在这一至关重要的高风险医学分支中，AI工具可以在几秒钟内提供诊断和治疗建议——这在可预见的未来是最可信的结果。

近来，AI系统在识别某些特定疾病方面的成功率高得惊人，人们纷纷推测此类工具将取代人类医生。但是病理学的发展为我们展示了一个更为可能的结果：机器使日益复杂的现代医学变得更易于人类管理。这种人机结合的方式将超越任何一种单独的方式。这种进步也将从最初的跬步逐渐积累，最终一日千里。

密歇根大学病理学系信息学分部主任、数字病理学公司Inspirata首席战略官尤利西斯•巴利斯（Ulysses Balis）表示：“机器学习有望使病理学医生可以独自完成的工作得到拓展。这些技术使得这个行业能够随着需求的增加而扩大规模。”

显然，AI医学的时代已经开启。过去一年，大量配有机器学习算法的诊断工具进入临床市场，在很少或完全没有人工输入的情况下，可容易地发现手腕骨折、糖尿病眼疾和中风。但这些早期应用仅是自动化完成由诊断专家执行的任务，它们通常只是解释图像，如X射线和CT扫描。在分析精度和准确度方面，该软件或许比训练有素的专家略胜一筹，速度上也更有优势。但是该技术并没有从根本上延伸到目前的诊断领域。

相比之下，AI病理学将很快在根本上延伸到诊断领域。2019年，多家公司将要求美国食品药品监督管理局批准首批AI工具进入该领域。与放射学和眼科学等通常局限于视觉领域的诊断不同，病理学诊断可以结合生物化学、免疫学和遗传学工具，为切成薄片的染色组织标本图像添加分子细节。

安德鲁•H. 贝克（Andrew H. Beck）是一名专业病理学家，3年前与他人合作创办并运营一家波士顿初创公司PathAI。他认为综合所有相关数据，AI能够得出全球最好的临床医生也不可能得出的诊断推论。他说，他的工具将真正提高诊断的准确性和治疗效果。贝克称：“病理学将成为爆发AI医疗革命的首批领域之一。”

无独有偶，软件巨头（包括谷歌和IBM）、医疗设备制造商（包括飞利浦和徕卡生物系统公司）和众多初创公司都在开发模式识别算法，帮助病理学医生利用载玻片上细胞组织的数字化图像识别癌细胞或其他病变细胞。支持者指出，如今只有不到2%的医学毕业生选择从业于病理学；智能软件可以缓解全球人力资源短缺的境况，减轻专家们的工作负担。

匹兹堡大学医学中心的病理信息研究员迈克尔•J. 贝奇（Michael J. Becich）认为：“这些智能指南将帮助病理学医生更有效地工作。”纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的计算病理学家托马斯•福斯（Thomas Fuchs）称：“这是癌症治疗专业知识的民主化。”贝奇和福斯近期都成立了自己公司，类似于贝克的PathAI。

贝克的优势是在病理学与软件领域造诣颇深。身为病理学家，他寻求计算机科学的帮助，将他的专业——起源于19世纪的显微镜技术，带入了21世纪。位于波士顿的布列根妇女医院的乳腺癌病理学医生、PathAI的科学顾问斯图亚特•施尼特（Stuart Schnitt）称：“安德鲁了解分子生物学和遗传学，他还了解深度学习的知识，并有实力进行全面整合。”为了阐释他的观点，施尼特举了一个体育方面的类比：“他相当于一个‘五项全能’棒球运动员。”这意味着，他是一位全能型大师。

对于一个选择将自己的公司设在距离波士顿神圣的棒球场芬威公园（Fenway Park）不到200米处的人来说，这是一个恰当的类比。在公司总部，贝克提供了PathAI平台演示。他放大和缩小了一小块癌变肺部组织切片的数字图像，并将显微镜载玻片的标准视图和通过高亮显示特定细胞或与癌症相关的蛋白质的彩色覆层视图进行切换对比。

另外一些数字病理学初创公司也提供了这种谷歌地图式的肿瘤细胞形态和潜在分子模式视图。但是PathAI系统背后的真正力量对用户来说是不可见的。该公司利用数字化的载玻片并结合临床数据（例如肿瘤侵袭性、治疗方案和患者疗效等）训练机器学习算法，使其具有远超人脑的统计分析能力。

公司研发的模型不仅可以侦察“敌情”，检测癌细胞，评定肿瘤生长等级，还可以给出“攻击路线”建议。其原理是通过计算肿瘤周围的免疫细胞，并确定这些细胞特性是否可对最新的免疫疗法产生效用。这些免疫疗法可增强人体自身对癌症的天然抵抗力。

对于像百时美施贵宝（BMS）这样的药品开发商而言，所有这些信息都是无价之宝。百时美施贵宝是众多利用PathAI的平台的制药巨头之一，以此判断抗癌药物为何只对很少一部分临床试验参与者有疗效。除了从风险投资中筹集的1 500万美元外，这家初创公司目前正源源不断地从制药公司获取特许使用费。

BMS临床病理学负责人迈克尔•蒙塔托（Michael Montalto）称，他的团队现在依靠PathAI的技术来确定活检样本中的肿瘤细胞是否被伪装成蛋白质，阻止免疫细胞识别出癌细胞的危险性。BMS的免疫疗法药物可以有效地揭开肿瘤的伪装，但它们只对那些以这种方式自我隐藏的癌症有效。他表示，这只是人工智能效用性的一个实例，“我们正准备在全部试验中对这一技术进行常规使用”。

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然而，AI病理学公司的巨大市场机遇并不在于研究环境，而在于标准的诊断检查，即通过诊断检查来确定每个癌症患者的肿瘤性质，并引导选择治疗方法。要占领市场，必须消除一大障碍：整个病理学基础设施必须改变。荷兰内梅亨大学医学中心计算病理学家耶罗恩•范德拉克（Jeroen van der Laak）表示：“只有在病理学医生查看载玻片并做出诊断之前对载玻片进行数字化，方可使用这些算法。但很少有机构能做到这样。”

现在许多病理学实验室因存档或事后研究项目而制作载玻片的数字拷贝，但只有少数先行者（主要在欧洲）会预先扫描载玻片进行诊断。高昂的技术成本导致医院在实施一体化自动全载玻片成像方面进展缓慢：扫描仪价格高达25万美元，还有存储10亿像素图像文件的额外成本。

俄亥俄州立大学综合癌症中心数字病理学主任阿尼尔•帕瓦尼（Anil Parwani）坚持认为这笔投资非常值得。该中心是全美唯一将数字化扫描载玻片纳入日常诊断工作的医院。帕瓦尼说，由于医生工作效率的提高和诊断失误的减少，医院的全数字平台可在5年内收回成本。数字化载玻片同时允许在线文件共享，无须为远程诊断或补充意见运送物理载玻片。此外，帕瓦尼称：“工作流程也因此更加稳健。”病理学医生可以即刻比较相隔数月的活检结果，而不必在忙碌中回顾病例。

巴尔的摩一家数字病理学初创公司Proscia的创始人兼首席执行官大卫•韦斯特（David West）认为，如果将数字载玻片扫描与强大的量化算法相结合，其附加值会显而易见。他说：“这可能早于人们预期成为标准。”届时，“病理学家的角色必然发生改变。最好的病理学家将成为信息学家，最好的病理实验室将由信息驱动。” 韦斯特补充道：“颠覆性的变革势在必行。”

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21世纪的头十年，贝克在布朗大学攻读医学，开始涉猎定量图像分析，由此走上了一条颠覆性变革之路。当时，贝克与病理学家穆雷•斯尼克（Murray Resnick）合作开发了一个计算机程序，用于评估食道细胞的大小、形状和其他特征，以确定患者罹患癌症的风险。这并非深度学习算法，但对量化医学的兴趣促使贝克前往斯坦福大学进一步学习，在人工智能科学家达夫尼•科勒（Daphne Koller）的实验室，他获得了病理学博士学位，并完成了住院医生实习。这项研究最终开发出C-Path计算病理学家系统，这是一种相当原始的机器学习工具，用于评估乳腺肿瘤的严重程度。2011年，研究小组发布研究结果，展示了AI在病理学领域的首次应用。

科勒称：“当时没有人用这种非常广泛的数据驱动方法来解决这个问题。”在原先的自动组织分析尝试中，研究人员一般要告诉程序寻找哪些特征——正如贝克和斯尼克5年前的食道癌研究那样。通过C-Path，贝克为其算法提供了几乎所有能想到和测量到的数百个特征，让计算机代码来处理其余工作。

AI有时被批判地称为“黑匣子”。像C-Path这样的深度学习程序能有效地自学如何解读图像，人们不可能确切地知道这些算法如何得出最终决定。然而，斯坦福大学的病理学家、贝克的导师之一马特•范德赖恩（Matt van de Rijn）称：“被称为‘黑匣子’并不意味着人们不能从中获取有用想法。”举例而言，借助C-Path，贝克发现乳腺癌存活者最具指征性的特征不在于癌细胞本身，而在于周围区域，但很少有人类病理学医生想到去观察这些区域。范德赖恩认为：“这是一个惊人的发现，很可能会为病理学带来新的解释。”

从斯坦福大学毕业后，贝克回到东部，在哈佛医学院的附属机构贝斯以色列女执事医疗中心建立了自己的研究小组。在那里他暂时退出机器学习算法的研究，把主要精力放在癌症流行病学。而后在2015年，荷兰的研究人员发起了一项国际竞赛，把他重新拉回到颠覆性的AI世界。

内梅亨大学的范德拉克带头发起这项竞赛，要求机器学习领域的专家挑战探究乳腺癌早期诊断的新技术。范德拉克特别要求研究人员找到潜伏在淋巴结内的浸润性乳腺癌，这项诊断对于制定正确的治疗方案至关重要。他说：“这是每个病理学家都挺讨厌的任务，因为它非常繁复而且并非真正意义上的智能化工作。”范德拉克认为，如果一种算法能像人类一样或比人类更好地完成这项任务，它就能向医生宣告AI是有用的，它能够让超负荷的病理学医生去专注于更为复杂的工作，而非成为令人望而生厌的“工作杀手”。

就声望或奖金而言，淋巴结中的癌症转移挑战赛（Camelyon）不及安萨里X大奖和美国国防部高级研究计划局（DARPA）的挑战大赛。但相关人士表示，它推动了计算病理学的创新，正如那些更广为人知的竞赛带动了私人航天飞行产业和自动驾驶汽车产业起步一样。贝克说：“每个人都在互相推动，争取自己更进一步，每个人都想赢得比赛。”

贝克的团队构思了一个简单而成效显著的方法。他们设计了一个两步验证系统，以确保AI最初标记为“干净”的所有组织小块中确实没有癌细胞。结果证明：在确定载玻片是否含有肿瘤细胞，以及癌变组织在样本中聚集的位置方面，算法得出的结果与病理学专家不相上下，有时甚至更胜一筹。贝克的团队最终击败了其他22个小组，在Camelyon排行榜上拔得头筹。

除了赢得荣誉（以及在2016年布拉格IEEE生物医学成像国际研讨会上获得一块金色1TB外接硬盘作为奖品外），贝克称此次胜利让他有信心冒险闯荡一番。2017年1月，他辞去了哈佛大学的终身教职，全心扑在PathAI上。

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PathAI目前正在开发3种类型的辅助决策工具。首先是算法，可以承担病理学家最讨厌和重复的工作，比如识别癌症在淋巴结中的转移（在Camelyon 挑战赛中的应用），以及癌细胞是否存在等方面的简单判定。贝克说，这些工作并不困难，但很耗时，不值得耗用人类的专业技能。目前，PathAI正与荷兰健康科技巨头飞利浦公司合作开发一种自动检测乳腺组织癌变的图像分析系统。

第二项应用关乎确定癌症“等级”。位于巴尔的摩的约翰霍普金斯大学的病理学家乔纳森•埃普斯坦（Jonathan Epstein）将肿瘤侵袭性的诊断描绘为：“困难、主观，同时也是治疗中最关键的环节之一。”埃普斯坦是PathAI的顾问，同时也是泌尿系统癌症专家。他目前正在PathAI工作，训练可诊断前列腺和其他器官肿瘤的算法。

近期，公司正进一步开发生物标志物检测工具，类似于制药公司用以了解药物对哪些人有效的工具。如果通过临床试验的验证，这些算法将可以帮助医生为病人个性化选择药品。

迄今为止，PathAI已经对其软件进行了针对肺癌、膀胱癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌的测试。贝克表示：“此平台具有很强的可移植性，所以我们能够研究几乎所有主要的实体肿瘤。通过新项目和新的适应症，整个过程朝着更快更好的方向迈进。”

与任何新技术一样，机器学习在该领域的作用也有可能被夸大。但密歇根大学病理学家大卫•麦克林托克（David McClintock）坚称，初步研究已经表明这种希望是真实的。他说：“恰当地运用机器学习工具可以提供帮助。我认为这不是炒作，而是事实。”AI改善病患护理的最大障碍是如何让监管机构批准这些新工具，并允许医生使用这些工具。

但随着技术成熟，一个大问题将会浮现：AI是否会更进一步，不仅仅起到辅助作用，而是最终完全代替人类病理学医生？贝克立即否认。他说：“这是无脑的陈词滥调。”他认为，机器学习可能辅助完成特定的诊断，但找到最佳治疗方法需要综合多类临床信息，包括细胞染色、蛋白质注释、基因图谱和电子健康记录。这需要细致的判断，方能将所有信息汇总在一起，得出一个明确的诊断和治疗计划。这种综合方法是人类病理学医生的价值所在。贝克称：“AI本身并不能解决这个问题。”