精准医学“黑科技”:在乱麻般的血管网中,用激光操控单个血管

这是一种激光显微镜技术，它能够实现操控单个血管，并且不用活检来诊断包括皮肤癌在内的疾病。

5 月 15 日，这项来自加拿大不列颠哥伦比亚大学与不列颠哥伦比亚癌症研究中心曾海山教授团队的研究发表在《科学进展》（Science Advances）上。

更深，更准

激光治疗是利用激光的光热效应对组织进行凝固、汽化或切割，从而达到治疗目的。其中，激光的光热效应主要取决于激光的波长和组织的特性。目前，激光疗法已广泛用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病、葡萄酒色斑和癌症等多种病症，这些治疗主要基于特定发色团和组织靶标来匹配光束波长和脉冲时间，可以将激光能量限制在靶组织内。但这种治疗有两个局限，其一是最佳的光束吸收波长低于组织的光学窗口，而常规单光子血管治疗的波长是 542 纳米到 577 纳米，这在组织光学窗口之外，所以穿透性不好。其二是光束照射的目标血管是不加选择的，这就会伤及“无辜”。与传统激光疗法相比，曾海山团队研发的系统有更深的有效处理深度和更精确的靶选择性。它采用近红外飞秒激光束，其波长 830 纳米在组织光学窗口之内，穿透性很强，能顺利到达焦点。那里组织和血液对光的吸收都极強，更有利于治疗。这种多光子激发显微镜装置可对活组织进行深达约 1 毫米的成像。其治疗深度取决于组织的散射特性，对于皮肤组织，最大深度约 400 微米；对于脑组织，最大深度大于 1 毫米。

图 | 激光可以关闭单个血管。（来源：University of British Columbia）

新激光系统脉冲发射持续时间为 10 的负 15 次方秒级别，可以在聚焦处实现瞬时超高功率密度诱发的多光子吸收。这种光吸收仅限于聚焦处，不会影响焦点以外的区域。由于这种新技术具有空间选择性，因此可以精确地关闭单个血管，而不会损害其他相邻血管和周围组织。治疗和监测均以无创方式进行。它不仅能够对活组织进行数字扫描，还能通过增强激光产生的热量来处理组织。当看到可疑细胞结构时，就可以进行选择性地治疗处理，而不用切入皮肤。现任国际皮肤病学会联盟主席、加拿大英属哥伦比亚大学皮肤科及皮肤科学系教授 Harvey Lui 说，这套系统可以在不影响任何周围血管或组织的情况下改变血管通路，这对于诊断和扫描皮肤癌等疾病将具有革命性意义。他是该研究的第三作者。避免无谓伤害

那么，这套系统是如何实现精确操控单个血管的？其临床应用还需要做哪些铺垫？对此我们专访了论文通讯作者曾海山教授。DeepTech ：你们是如何找到血管控制这个研究思路的？

曾海山：我们决定进入多光子显微成像这一领域是被多光子吸收、多光子激发、多次谐波等物理现象发生时的高度空间局域特性所吸引。这些物理过程都只在聚焦光束的焦点上发生，这给光学断层成像带来了极大的方便和信噪比巨大的提高。我们第一个研发出了用于活体皮肤成像的快速视频多光子显微镜系统，这一关键的技术进步使得多光子技术的临床应用成为可能。

在研发过程中我们有了一个想法，那就是能否利用多光子吸收现象的高度空间局域特性来实现精准治疗呢？我们先用离体皮肤组织进行了实验，取得了初步成功。这次在《科学进展》杂志上发表的研究是我们进行的第一次活体治疗实验，结果非常令人鼓舞。我们成功地实现了对单个血管的关闭，而没有影响到周围组织或别的血管，甚至位于目标血管上方被光束照射过的血管也完好无损。我们还实现了对血管的部分关闭。我们通过活体反射共聚焦显微镜实时监测治疗过程，证实了从毛细血管到小静脉血管的单个血管的靶向闭合。

这种对血管进行治疗与精确控制的能力是前所未有的。这一研究成果为精准治疗提供了一种独特的方法。这种方法也可以用来处理与治疗除了血管之外的其他微结构，例如单个细胞与神经。

图 | 基于多光子吸收的皮肤血管激光治疗与传统激光治疗之比较。（A）治疗前。 （B）在常规激光治疗后，光束照射到的血管都变性（黑色血管）。（C）对于多光子吸收的皮肤血管激光治疗，只有目标血管变性/闭合（粉红箭头所指），其他血管和周围组织不受影响。 虽然激光脉冲通过，但目标血管上方的血管不会变性。 比较（B）与（C）可见，新系统还可以治疗位置较深的血管，由于穿透深度有限，传统激光治疗到达位置较浅。（来源：Science Advances 论文）

图 | 空间选择性血管闭合。（A）和（B）分别为在多光子吸收治疗前和治疗后交叉但位于不同深度的两个血管之显微图像。（A）图中垂直血管（白色箭头）位于底层，另一个（红色箭头）位于顶层。（C）表示两条血管的方向。（D）为底层血管闭合后的显微图像。 白色箭头处表示血管闭合处。来源：Science Advances 论文。

新激光系统操控的血管闭合动态过程，白色亮斑表示血管闭合处。（来源：Science Advances 论文补充材料）

DeepTech ：能否介绍一下系统最核心的技术，也就是空间选择性光热解（SSP）的工作原理？它的空间选择性是如何实现的？

曾海山：空间选择性光热解是基于上述多光子吸收现象的高度空间局域特性，也就是说多光子吸收只发生在激光束的焦点位置。这是因为多光子吸收的发生需要有多个光子同时、同地与同一分子相互作用，这只有在瞬间光强极高的光束焦点位置才能发生。这里极高的光强由两个措施所产生：一是使用超快脉冲激光束，在时间维度上把许多光子压缩到极短的瞬间，二是把光束高度聚焦到一个尽量小的空间。多光子吸收只在焦点发生，治疗效果自然只在焦点位置，周围组织完好无损。

DeepTech：癌症治疗中，能够精确关闭血管意味着什么？

曾海山：癌症一般伴随血管增生，因为癌细胞增生需要新的血管提供营养。切断血管可以切断营养来源。当然我们也可以直接杀死癌细胞。我们的方法应更适合早期癌症非侵入性治疗，以完整保护组织正常功能。大的肿瘤需要更加具有摧毁性的疗法，比如手术摘除，那时伤及“无辜”就无所谓了。唯一例外是，对于脑肿瘤手术或者眼睛肿瘤手术，为了保护视力和减少脑组织伤害，以及可能带来的对身体的各种影响，精准治疗是非常必要的。

DeepTech：论文提到，这套系统可能会对中风有重要价值，能具体谈谈吗？

曾海山：我们是指对中风的基础生物学机理研究具有重要价值。我们对血管精准控制的方法可以用来建立缺血性中风动物模型，用来研究中风的生物机理。

DeepTech：这套系统是你们独立开发的吗？对于该系统，你们下一步的规划是什么？是否需要监管部门的审查？

曾海山：文章提到的多光子显微镜系统与共聚焦拉曼系统都是我们自己研发搭建出来的。现有商业化系统只适用于离体组织与样品研究，不适用于活体病人的临床测量与治疗方面的应用。我们下一步的规划是先将新系统进一步小型化，以利于临床使用，同时逐步发展在各个器官的应用。

关于该系统的临床研究与临床实验，由大学或医院的伦理委员会批准就可以了。商业化系统的大规模临床使用需要监管部门的审批，我们的目标是在3年到5年内实现这一技术的商业化。

曾海山，加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究中心杰出科学家，不列颠哥伦比亚大学皮肤科学、病理学和物理学教授。毕业于北京大学无线电电子学系， 1993 年获加拿大不列颠哥伦比亚大学（UBC）博士学位。他主要研究方向是光与组织相互作用，及其在医学诊断与治疗方面的应用。他长期从事多学科交叉研究工作，在临床光学检测仪器研发方面具有丰富的研究经验，特别是在研发早期癌症诊断技术方面处于国际领先或先进地位。