测序巨头illumina和测序新星华大制造互诉背后的真相

4月份，Illumina在德国杜塞尔多夫地区法院对华大集团（BGI）子公司拉脱维亚华大智造提出专利侵权诉讼，称华大智造的测序产品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相关化学试剂，侵犯了其编号为EP1530578B1的专利，该专利涵盖了Illumina公司特有的边合成边测序技术。

5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麦海事和商业高等法院向华大集团子公司BGI Europe A/S提起了一项专利侵权诉讼，指控BGI的测序产品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相关化学试剂，侵犯了编号为EP3002289B1的专利，该专利涵盖Illumina专有的合成测序化学。该申诉还指控，BGI使用MGISEQ商标侵犯了Illumina注册的欧盟商标第8972127号MISEQ名称。

5月28日，华大智造旗下公司Complete Genomics在美国特拉华地区法院提起诉讼，起诉Illumina公司包括NovaSeq 6000、NextSeq 系列、MiniSeq在内的多款基因测序仪及相关试剂均涉嫌侵犯华大智造在美国专利号为U.S. Patent No. 9，222，132的专利（“132 专利”）。这项专利是有关华大智造专有的2-color测序技术（“2-color sequencing technology”）。

一、测序传奇

基因，人类生存的密码。早在19世纪60年代，遗传学家孟德尔，提出了生物的性状是由遗传因子控制。不过，当时的人们没意识到，这一遗传因子是什么。

1909年，丹麦遗传学家约翰逊正式提出“基因”概念。20世纪50年代，沃森和克里克提出DNA双螺旋结构，人们意识到基因的本质，即具有遗传效应的DNA片段。

随着基因的发展，一门新兴科学，基因测序诞生了。

基因测序，指通过测序设备，对DNA分子的碱基排列顺序进行的测定，即测定和解读DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）四种碱基的排列顺序。

基因测序的方法，围绕着通量、读长、精确度，已经进行了三代更迭。

这里稍微做下科普。所谓“通量”，是提升测序时间的关键因素，是指单位时间内所能产生的数据量，一个人拥有30亿的碱基，打个比方，如果一秒处理一个碱基，那就需要95.12年，才能读完一个人的基因，所以，实现高通量很重要。

所谓“读长”，是指测序反应所能测得序列的长度。我们知道，DNA是一条双螺旋链条，是一个长长的链，如果是对一条链挨个进行解链，那么必然要耗费相当长的时间，所以科学做法都是将这个双链分割成一个个小的片段进行解读的。

来看技术迭代：

1975年，第一代测序技术为桑格（Sanger）和考尔森（Coulson）提出的链终止法，又名“sanger测序法”，是目前唯一可以进行“从头至尾”测序的方法。

在这个技术基础之上，第一代测序仪诞生，如：ABI的Prism370A（1986年）、Prism310（1995年）。

基于第一代基因测序技术和设备，1986年，美国科学家提出人类基因组计划（HGP），与“曼哈顿原子弹计划”和“阿波罗计划”，并称人类三大科学计划。

1990年，人类基因组计划正式启动，依靠第一代测序技术，进行了历时13年，斥资30亿美元的测序，将人类基因组，30亿碱基对，绘制成序列图。对人类疾病、医学、农业、生物技术等多领域都有重要意义。

2005年，Roche推出454测序平台，标志基因测序技术进入第二代测序技术（高通量测序-NGS）。

随后，美国公司Illumina推出了Solexa测序系统（2006年）、ABI推出了SOLID测序系统（2007年）。相比一代技术，二代技术通量提升到0.45Gb/run-50Gb/run，提升了25.6万倍，成本低、且时间短，完成一个人的基因组测序仅需一周左右。

你看，到了二代技术，测序时间大幅缩短、测序成本大幅下降。

2008年，Helicos推出Heliscope单分子测序仪，第三代测序技术（单分子/纳米孔测序）登上舞台。

此后，Life Ion Torrent推出PGM、PacificBiosciences的SMRT技术（2011）、Oxford Nanopore Technologies开始研究纳米孔单分子技术（2012）。

不过，单分子测序，通过增加荧光的信号强度及提高仪器的灵敏度等方法，减少PCR扩增的环节，虽然读长长（5000bp-20kb）、时间短（最快可达24h），但成本高、准确率偏低，目前还未大规模商业推广。

▼

二、华大崛起

华大基因，前身为深圳华大基因医学有限公司，成立于1999年，实际控制人是汪建，被称为“基因狂人”。

汪建，生于1954年，插过队、留过学、登过珠穆朗玛峰，其疯狂之处，还在于竟给自己提前立了一块“墓碑”，刻着：汪建，1954-2074。

没错，掐指一算，这位“基因狂人”，声称自己要活到120岁。

1990年，美国政府批准国际人类基因组计划（HGP），并宣布：15年内投入30亿美元。此时，正在华盛顿大学任基因和细胞检测的高级研究员，汪建嗅到了机会。

1994年，他留学回国，成立了北京BGI生物科技有限公司，开始为加入基因组计划总准备。

1999年，汪建与遗传学博士杨焕明、于军、刘斯奇等人不谋而合，由杨焕明出任主任、汪建担任副主任，成立遗传所基因组中心。

同年，在中国政府未授权的情况下，汪建等人参与人类基因组计划第五次会议，并宣布：中国愿意承担其中1%的基因测序任务。

这种“先斩后奏”的胆量，竟随后获得官方支持，甚至还获得资金补贴5000万元。

随后，基因组中心购回14台测序仪，开始开展工作。

2001年，杭州华大基因研发中心，在西湖湖畔成立，主做水稻基因组测序。

2002年，华大基因牵头中华协作组，承担10%国际人类基因组单体型图计划（简称：HapMap计划），并在2005年，结果刊登在《自然》上。

▼

（图片来源：孙岳科学网博客）

2003年，华大基因成为国内首个破译四株SARS病毒全基因组序列，在全球首个公布SARS诊断试剂盒。同年，组建北京基因组研究所。

说起这个，背后还有一段小插曲，2003年，SARS在国内爆发时，汪建就跟随国家疾病预防控制中心（CDC）主任赴广东采集样本，却无获而返。这是因为，华大只是8个人创建的民营研究机构，并非“国家队”，没有相应防护等级的研究室，按规定不能进行SARS研究。

不过汪建不甘心，于是经过一番努力，从军事医学科学院，无偿获取了4株从SARS患者组织样本提取的冠状病毒，才开启了研究。

100小时，5天时间都不到，华大成功研制了冠状病毒抗体检测酶免诊断试剂盒。

这坎坷一路，让汪健意识到资源的重要性。2003年，中国科学院正式组建北京基因组研究所，并将华大基因研究中心收编进“国家队”。

进入“国家队”，华大开始顺利开展科研服务。2004年，完成禽流感病毒基因组测序，同时开发出了对应的检测试剂盒。

不过，科研服务虽然当时很吃香，但是科研经费预算有限，增长潜力有限。

2006年，第二代技术，高通量测序仪（NGS）问世，测序能力增加百倍，成本百倍降低。汪建特别兴奋，立即订购一台，不过因运输，产品损坏无法运转。

但他并未放弃，打算再申请再购5台，审批通过。只是，科研经费本身有限，想要再购入更多设备，很难。

但是，汪建却对基因测序仪有着强烈的渴望。2007年，他辞去北京基因组研究所副所长职务，南下深圳，建立深圳华大基因研究院，并绘制了“第一个中国人基因组图谱”。同年，成立了华大健康（现华大医学）。

一起创业的杨焕明，后来因为被评上中科院院士，目前仍是华大的核心人员，同时也是华大学院的法人。

2010年，在深圳市政府的帮助下，华大基因向国家开发银行借款15亿美元，进口了美国Illumina公司128台HiSeq 2000测序仪。

别小看这128台机器，它几乎占据了全球保有量的一半。

华大基因，也就此成为全球测序通量最大的基因组中心，当年营收业绩从5000万元，飙升至10亿元，直接翻了近20倍。

2012年，国际基因测序仪巨头Illumina作出战略调整，从科研市场迈向临床市场，并将NIPT（无创产筛）作为开发点。2013年，它全资收购美国一家做NIPT检测服务的龙头，Verinata Health，向下游基因测序服务延伸。

在那段时间前后，华大基因也没闲着，其从2007年就开始投入做医学临床应用的研发，当2010年成立华大健康时，已经有在临床试验阶段的产品——无创产前基因检测。而如今贝瑞和康的董事长高扬，也是这个时间离开华大，同Illumina 的中国区销售周代星共同创建贝瑞和康。

2012年，华大出让华大科技42%股权，换得光大控股、云锋基金、红杉资本等投资，共计13.98亿元。

此次融资，是为了接下来一个重要布局：

与Illumina刚好相反，2013年，华大开始向上游测序仪延伸，以1.176亿美元收购了美国一家测序仪设备供应商Complete Genomics（简称CG）。

2014年，Illumina对下游设备配套试剂进行提价，华大基因受到影响，利润急速下滑。

于是，华大加快自主研发基因测序仪的步伐，依靠GC的技术积累，研发出了高通量二代测序仪BGISEQ-1000 和 BGISEQ-100（如今这两个型号已经注销，换成了新一代的BGISEQ-500）。仪器4年迭代4次，大幅降低了成本，从而能将宫颈癌的基因筛查成本，控制在100元以内。

同年，华大基因测序仪及胎儿染色体非整倍体检测试剂盒获批上市，成为CFDA批准的第一个二代基因测序检测产品，也是全球首个获批的胎儿染色体非整倍体检测试剂盒。

2016年，华大承建运营的首个国家基因库进入收官阶段，成为中国第一个、全球第四个国家级基因库。

2017年，华大基因登陆创业板，成功上市。

三、华大制造到底行不行？

那么华大智造到底行不行？

自己简单搜集了些资料，觉得也还好，大家可以看下：

以下是基于华大测序仪平台发的paper，如果在国际期刊上发表测不准的东西，论文应该很快被撤回吧。

华大智造刚在2019年1月宣布，全球的装机量突破1000台，数量不多，只是个开始。

看到了一张测序仪的发展轨迹：

作为一个后来者，也可以说是准备追赶者，存在一定的技术落后并不可怕，可怕的是妄自菲薄，自命不堪，幸运的是它本身并没有，但围观的冷嘲热讽的很多，特别是没看到华大智造2018明显的进步，这点相当奇怪。

华大测序仪的两个关键字词是，自主，国产，就像汽车产业，自主品牌是否完全没有存在的必要和生存的空间呢，那也不尽然。市场是检验企业的唯一标准，我们不妨拭目以待，看看华大智造给我们什么惊喜或是怎样的笑话。

根据上市公司的年报，上市公司测序仪目前的情况是：科技服务93%、医学检测100%用国产测序仪。怪不得illumina最近对华大不是很友好，还给了华大两个诉讼：

原是公司的第一大客户，最大的合作伙伴，因为怕其发展太快从而对其进行打压、限制、制裁。接着这个客户痛定思痛，去收购了一家上游公司研究再创新，数年之后终小有所成，不仅摆脱对其的依赖，同时也开始供给其他用户，给该公司带来了巨大的威胁。于是这家公司开始了各种大小动作，明里暗里，目前看来效果也算是有一点的，好像成功地把其名声搞臭了。但是真的臭香不了，而真的香也不会一直臭。以我对华大的认识，纵使被黑无数，仍旧是不怕黑、不怕战的性子，以前是这样、现在是这样，未来也还会是这样，这是一种难能可贵不屈不挠的精神。这样的剧本似乎和最近的华为事件如出一辙，唯一不同的是华大在八年之前就已经经历过了。

上市公司是一个很好的示范平台，我很希望看到在测序仪替换过渡期过去之后，上市公司成本和效率的提升明显地表现在财报里面，用业绩实力粉碎一切质疑，同时这也是对华大智造测序仪最好的肯定。

四、守护护城河，诉讼就是进攻

Illumina为何如此之强，是因为它有检测设备核心技术这条护城河，其他基因检测机构需要向它进行设备及原材料采购。

Illumina主打的是二代测序技术，简而言之，是将DNA分解成短序列，读取之后再像拼图一样重新组装。但该技术要完成全基因组测序至少花费几周的时间，由于依赖分子扩增，又容易出现重复序列的问题，且读长短，在科研和医学的基因组项目研究中弊端日益凸显。

近几年市场上出现了PacBio的SMRT和Oxford Nanopore Technologies（ONT）纳米孔单分子测序技术，被称之为第三代测序技术。最大的特点就是单分子测序，测序过程无需进行PCR扩增。

Illumina需要在技术上做出某些决定性的升级或者改变。

“Illumina在业行中占据支配地位，仅次于垄断，但这都是基于短读长技术和价格竞争力。”生物技术公司Veritas Genetics的生物学家兼首席科学官Preston Estep接受CNBC采访时说：“当面临全基因组测序时，Illumina的技术就很难做到了。”

而Pac Bio填补了Illumina当前技术堆栈的空白，PacBio可以一次测定比Illumina更长的单个DNA分子，并且具有高准确性。它的测序仪可以查看更长的DNA链，也就是长读长。根据圣地亚哥联合论坛报的报道，斯克利普斯研究所的心脏病学家、遗传学家Eric Topol 在推特上对这一收购案打趣道——“‘短’遇见‘长’，‘短’吃掉‘长’。”

“结合PacBio无与伦比的准确性和Illumina的短读长测序，我们可以获得更多的应用，加快基因组发现的步伐，并增强我们的创新引擎，这也是自Illumina创立以来的目标。”Illumina总裁兼首席执行官Francis deSouza表示：“PacBio不断追求提高测序准确性，同时降低成本，这凸显了长读长测序在扩展新客户和应用领域方面的潜力。”

Illumina的成长，绝对离不开中国众多测序企业的鼎力支持，为了追求测序的通量，大量的购买illumina测序仪，单单2010年，华大基因就从Illumina手中购入128台高通量测序仪，一举成为全球最大的基因测序机构， 近两年国内众多的基因检测初创企业及医学检验实验室，在精准医学投资热潮中，购买了大量的illumina测序仪。即使售价高达千万美金的测序神器Hiseq X ten 2016年统计在中国就有十多台。

基因测序巨头Illumina就像美孚石油，除了抽取的是DNA而不是油之外。超过90％的DNA数据都是由Illumina 售出的机器生成的，这家圣地亚哥公司希望继续保持这种优势。

诉讼就是最好的进攻武器，通过诉讼手段将潜在竞争对手消灭于萌芽中，其实这种策略是illumina一贯的策略，到底鹿死谁手，我们吃瓜群众搬起小凳子拭目以待！